《武汉工程大学学报》  2009年07期 76-80   出版日期：2009-07-28   ISSN:1674-2869   CN:42-1779/TQ
水凝胶作为软质隐形眼镜材料的应用


0引言隐形眼镜又称角膜接触镜，已经被广泛应用于矫正视力、眼睛美容、视力防护、眼科手术辅助治疗、治疗眼外伤、矫正红绿色盲、眼药控制释放等领域［14］.我国需要戴眼镜的潜在人数应占总人数的50%，国内眼镜市场发展潜力极大，特别是隐形眼镜.1用作隐形眼镜的水凝胶材料1960年捷克的Lichterle O发明了用聚甲基丙烯酸2羟乙基脂（PHEMA）水凝胶制备软质隐形眼镜（SCL），与之前的硬质隐形眼镜（HSL）相比，软质隐形眼镜柔软、佩戴舒适、能随眼球转动、可减少角膜干燥、对眼睛的刺激少.目前，用水凝胶制备的SCL是市场的主流，为人们普遍接受.当前市售的隐形眼镜材料仍然是以PHEMA为首的丙烯酸衍生物及其与其他几种单体的共聚物，以及含水量高的聚N乙烯基吡咯烷酮（PNVP）及其衍生物.市售的SCL主要材料如表1所示［56］.表1水凝胶软质隐形眼镜材料
Table 1Materials of Hydrogel for SCL
分类商品名称化学成分含水质量分数/%PHEMA及其共聚物bufilconAHEMA、DOAM、MA无规共聚物45~55dimefilconAHEMA、MA共聚物36droxifilconAHEMA、MA无规共聚物47etafilconAHEMA、MA、甲基丙烯酸纳共聚物58ocufilconAHEMA、MA、EGDA交联共聚物46phemfilconAHEMA、MA、EEMA共聚物30polymaconHEMA、EGDA共聚物38PNVP共聚物lidofilconBMMA、NVP共聚物79SurfilconAMMA、NVP及其它甲基丙烯酸酯共聚物74PHEMA、PNVP等共聚物tetrafilconAHEMA、NVP、MMA、DVB共聚物42.5vifilconAHEMA、MA、NVP、EGDA交联共聚物552SCL的性能要求软质隐形眼镜与人的眼角膜接触，当光通过眼镜时要发生折射.这决定了软质隐形眼镜必须具备这些条件：a.生物相容性；b.良好的光学性能；c.透氧性能；d.对蛋白质及酯类吸附较少；e.脱水速度不能过快；f.一定的机械强度和弹性模量；g.良好的加工性能.2.1生物相容性作为隐形眼镜的材料必须是对人体无毒害的，植入材料与组织细胞的相容性需要进行相关的体内和体外实验.体内实验容易受到个体差异以及其他因素的影响，很难定量考察材料及其浸出物对细胞的影响，评价生物相容性一般采用易于控制、重复性好、敏感性高的体外实验.根据细胞相对增殖率对材料毒性进行分级.目前常用作隐形眼镜的水凝胶如PHEMA、PNVP等聚合物本身毒性很低（Ⅰ级），属于无毒性材料；但是HEMA、NVP、丙烯酰胺等单体对细胞有明显的毒性反应［7］.所以在制备水凝胶时要注意：务必使聚合反应完全，尽可能提高单体的转化率；水凝胶制备后要充分抽提出其中的残留单体，直到检测不出来［8］.2.2良好的光学性能制造隐形眼镜的材料要求具有一定的透光率和透光均匀性.根据我国的国家标准，不着色软性亲水隐形眼镜的透光率应不低于92%.水凝胶的透光率可用分光光度计来测量.水凝胶的光学性能与其中的含水率以及水的状态有关［9］.要求水凝胶从未水合状态到水合状态时能够保持其形状和表面连续性，而不发生扭曲，从而使透光率连续、透光均匀.2.3透氧性能人的眼角膜上没有血管，不能靠血液来供给氧气；需要直接从空气获取氧来维持其新陈代谢.佩戴隐形眼镜后，角膜的供氧明显减小，特别是在闭眼状态下，缺氧更为严重.缺氧可能导致角膜上皮水肿，慢性角膜缺氧将导致角膜内皮细胞形态的改变.因此，用作隐形眼镜的水凝胶必须有良好的透氧性能.根据Yingjun Wang等［10］人的研究水凝胶膜的透氧机理为氧气在水凝胶膜中的溶解扩散释放过程，其中氧气在水凝胶膜中的扩散过程对透氧性能起决定性的作用.而氧气在水凝胶中的扩散过程主要受水凝胶中自由水水分子无规则热运动（布朗运动）的影响；同时水凝胶的交联网络结构对氧气的扩散起过滤作用.因此，降低水凝胶的交联密度，提高自由水的含量可以提高水凝胶的透氧性能.温度可以影响自由水的热运动从而影响其透氧性能，随着温度的上升，透氧性能会提高.对于PHEMA、PNVP等的共聚物，随着NVP含量的增多，透氧性能增大，这是由于NVP的侧链会降低水凝胶膜的交联密度，同时提高含水量.而MMA、EMA等甲基丙烯酸脂为憎水性的，会降低水含量，同时也会降低透氧性.针对水凝胶隐形眼镜透氧性差的缺陷，蔡立彬等［11］制备了用硅氧烷改性的具有较高透氧性能的水凝胶：将γ（甲基丙烯酰氧）丙基三甲氧基硅烷（KH570）与HEMA、NVP共聚.这时的透氧机理比较特殊既包括上述的氧气在自由水中的扩散过程，又有溶解在水中的氧气分子在KH570构成的毛细管的扩散.有机硅改性水凝胶透氧性能随KH570的加入先减小后增大，由于有机硅是疏水的，会排斥水分子，同时在含量较少时又不足以形成有利于氧分子扩散的疏松通道，导致透氧系数Dk/L降低；当KH570用量大于15%（质量分数）时，透氧系数会迅速增大.第7期彭志明，等：水凝胶作为软质隐形眼镜材料的应用
武汉工程大学学报第31卷
2.4对蛋白质及酯类的吸附少镜片上的沉淀是隐形眼镜使用受限的一个重要原因，沉淀物的主要成分是与泪液有关的各种蛋白质，最主要的是溶菌酶［12］.沉淀主要与镜片的含水量、表面的离子化有关，也与戴用时间、更换周期有关.而酯类沉淀主要与镜片的材料有关.美国食品与药品管理局（FDA）根据凝胶的含水量和离子化程度将其分为四类：Ⅰ类含水量＜50%（质量分数，下同），非离子型；Ⅱ类含水量＞50%，非离子型；Ⅲ类含水量＜50%，非离子型；Ⅳ类含水量＞50%，离子型.含水量越高、表面电荷越多，蛋白质的沉淀量越多.所以蛋白质在几类材料上的沉淀有如下关系：Ⅳ＞Ⅲ＞Ⅱ＞Ⅰ.根据Myers等［13］人的研究，不同材料镜片的蛋白质沉淀量的差别主要不在于材料的表面，而是存在于其基质部分.第Ⅳ类镜片含水量高，又具有离子性，使得大量的蛋白质不仅聚集于其表面，而且还能进入高分子的网格之中.制作工艺对沉淀的形成也有一定影响，但较之于材料所起的作用要小得多.Mark Van Beek等［14］研究将透明质酸（HA）加入PHEMA中，在不影响其它性能的前提下能有效减少蛋白质吸附.脂质沉淀是除蛋白质以外的另外一种主要沉淀物.酯类沉淀主要与材料有关.不含离子的Ⅰ、Ⅱ类镜片更容易沉淀酯类.另外酯类在NVP的衍生物中具有相对高的溶解性，在含水量相同时NVP的含量与酯类沉淀正相关；而甲基丙烯酸酯组分含量与酯类沉淀负相关［15］.2.5脱水速度不能过快如果隐形眼镜表面上的水分蒸发过快，会使角膜产生“雾化”，并且会对角膜产生不良影响.水凝胶表面上水蒸气的蒸汽压与水蒸气饱和蒸汽压之差是水凝胶脱水的推动力.水凝胶内部的自由水分子会沿交联网状结构向表面渗透.水凝胶的脱水速度取决于水分子的渗透速度.根据黎新明等［16］的研究在NVP、HEMA及其它丙烯酸酯类的共聚物中间，随着NVP含量的增加，交联密度下降，脱水速率相应增加.而甲基丙烯酸脂的加入会使脱水速率下降.2.6一定的机械强度和弹性模量用作隐形眼镜的材料应该具有一定的抗张强度，能够承受使用过程中以及特殊情况下的插刮、撕裂.国家标准对软质隐形眼镜抗张强度的要求见表2.同时材料要具有一定的弹性模量，保证佩戴舒适.
表2国家标准中软质隐形眼镜的抗张强度
Table 2Tensile Strength of SCL in National Standard
含水量≤49%49%~70%≥70%抗张强度/kPa7854403952.7良好的加工性能做隐形眼镜的水凝胶要方便加工，并且能保证较高的加工精度.软质隐形眼镜的加工分为两类：先制作固体状透镜，然后将这种透镜溶胀制备SCL；或者将含有溶剂的单体放在透镜模型中聚合，直接制造SCL.目前市售的SCL都是通过这两种方法制备.3水凝胶SCL研究进展SCL短期之内还是会沿用具有长期应用实绩的PHEMA系列材料，并且开发针对新使用方法的、廉价的、大量生产的技术，同时发展散光、老花用的非线性球面精密加工的高附加值的制品，以及适应运动等特殊用途的制品.从长远来看，水凝胶SCL将来的发展主要包括以下四个方面.3.1抛弃型隐形眼镜欧美市场上推出了抛弃型隐形眼镜DDCL（Daily Disposable Contact lens），由于省去了维护的麻烦而受到消费者的欢迎［1720］.而且，DDCL不必消毒清洁，避免了消毒液的残留以及维护引起的污染，但是商品化的DDCL必须价廉、可大规模生产.这就要求单体水溶液体系在模具中能能一次性成型，而且精度良好.虽然有凝胶成型技术，但是针对SCL这样小而薄、而且满足含水率以及光学性能的超精密聚合成型工艺目前还没有出现.这是将来研究的一个重点方向.目前研究集中于生产工艺改进.3.2可长期佩戴（extended wear，EW）的SCL研发可长期佩戴隐形眼镜的最大难题是眼镜的透氧性能［21］.水凝胶的氧的透过率可以用Dk/L衡量，其中D是弥散系数，表示气体分子在物质中的移动的速度；是K溶解系数，表示在特定的压力下，单位体积物质中能够溶解的气体量；L是镜片的厚度.如果隐形眼镜要长期佩戴而不对角膜造成伤害，则需要氧透过率大于87 barrer/cm［20］.对于HEMA、NVP的聚合物或共聚物，其透氧是靠氧在水中扩散，提高其中的含水量可以提高Dk值，可是不可能超过水的透氧率80 barrer.所以必须考虑另外的途径来提高透氧率.主要是两种途径：一是提高氧的溶解量，典型的例子是利用PFTE（全氟聚醚）改性的水凝胶，市场上曾经出现过用PFTE、MMA、NVP三元共聚制备的SCL flurofoconA，但是因为氟化物价格昂贵，所以这种眼镜不久退出市场；二是提高气体分子在水凝胶中移动的速度，即提高D值，这方面的典型例子是硅水凝胶，这是现在研究的焦点.Sean L Willis［22］等开发出新型的磷酸胆碱涂层的有机硅水凝胶，与普通硅水凝胶相比，润湿性好（接触角小），而且相比于不涂层的凝胶，蛋白质吸附少.V．Compan等［23］测得balafilconA、lotrafilconA两种硅水凝胶的的Dk值分别为107barrer、141barrer；制作3.0屈光度的眼镜氧气透过率分别为123 barrer/cm、183 barrer/cm.符合长期佩戴的要求.M.Lira等［24］测量了硅水凝胶折射率（RI）的变化，发现在相同时间内硅水凝胶RI变化要比传统水凝胶小，这说明硅水凝胶的组成和平衡含水量（EWC）稳定，适合长时间佩戴.Raul Martin等［25］针对佩戴硅凝胶SCL与普通SCL作了统计调查，结果表明：夜间佩戴时，硅凝胶（lotrafilconA）比传统凝胶（etafilconA）更舒适，而且引发眼镜干燥的现象更少.Philip B.Morgan等［26］的研究也表明硅凝胶有很好的临床效果.3.3眼药控释超过90%的眼药是以滴眼液的形式使用的，尽管滴眼液使用非常方便而且也被患者接受，但是这种给药方式有很大缺点：超过95%的药物会通过结膜或泪液排泄等流失，而且有很大部分会进入血液循环系统并造成副作用，例如治疗青光眼的药物噻吗洛尔（Timolol）滴眼液会对心脏造成副作用.目前SCL释药系统被大量研究，以提高眼药的利用率以及减少副作用.眼药缓释水凝胶材料应该具有较大的药物负载量，同时眼药的缓释过程是可控制的，而且在药物储存与释放过程中水凝胶能保持其形状、光学性能以及透氧性.普通的PHEMA凝胶吸收药物量有限，可以引入其它单体共聚来提高载药量.Paula等［27］为了提高PHEMA对药物的吸收，用HEMA和4乙基吡啶（VP）、N（3氨基丙基）（APMA）甲基丙烯酰胺共聚，结果表明眼镜的粘弹性与含水量未发生改变，而布洛芬含量可提高10倍，双氯芬酸含量可提高20倍.JoseFernando Rosa dos Santos等［2829］在温和条件下将β环状糊精单元接枝到与PHEMA网络，相比于PHEMA其药物装载得到改善，能防止药物漏出，即使较大量的β环状糊精单元存在时凝胶力学性能也不受影响.Jinah Kim等［30］研究了硅凝胶中药物的装载与控释，药物在硅凝胶中可以释放15~20 d，能用于眼药长期释放.ChichungLi等［31］将载药的微乳液体系封装在凝胶中，并加入表面活性剂稳定，这种体系能大量装载药物，药物可持续释放数天；但是微乳液体系存在会影响光学性能，并且药物在储存过程中容易扩散.日本科学家Haruyuki等［32］利用分子印记技术，以噻吗洛尔为模板，提高药物吸收能力，同时减小释放速度，药物释放时间延长2~3倍.目前有利用表面改性的凝胶将药物固定在眼镜表面.Anne D等［33］用这种方法将药物固定在水凝胶眼镜上面：先将聚乙烯亚胺与CL上面的羟基反应，然后用NHSPEGbiotin（生物素）分子与胺基反应，再将抗生素蛋白与PEGbiotin键合.包含PEG生物素脂质的脂质体会被表面的抗生素蛋白固定下来.这种方法的缺点在于：脂质体可能脱附表面，药物释放不好控制，而且脂质体会影响眼镜的透氧性.