《武汉工程大学学报》 2013年04期
11-13
出版日期：2013-04-30
ISSN:1674-2869
CN:42-1779/TQ
苯并噻唑类衍生物的合成
0引言农业是国民生产与生活的基础，而农药则是农业健康发展的保障\[1\].由于病虫菌抗药性的增强，传统农药的杀虫灭菌效果已经不那么明显，加之其毒性大，在生物体内代谢时间长等缺点，已经被越来越多的国家所淘汰，因此，为保证农业的丰产，必须开发出多种新型农药.当前，杂环化合物由于具有广泛的生物活性，及具有高效、低毒、结构多样化、和环境友好型等优点,已经成为新型农药开发的热点、焦点\[23\].最近在对杂环类化合物的研究中发现，苯并噻唑及其衍生物在很多方面都具有广泛而极高的生物活性\[4\].在农业应用方面，它不但具有传统的杀虫灭菌等特点，而且还可作为植物生长调节剂，例如德国科学家拜耳在1987年开发出的苯噻草胺，不仅对稻田稗草及其他类杂草如泽泻、瓜皮草、牛毛毡、水莎草、眼子菜等有很高的防效，更大的优点在于它在除草的同时对水稻具有优异的选择性\[56\].在医药应用方面，苯并噻唑及其衍生物不但能够消炎止痛，而且具有抗肿瘤、治疗白血病、艾滋病以及心脑血管疾病等作用\[78\].对苯并噻唑酮类化合物的研究最早可以追朔到二十世纪五十年代未，当时就发现了一些结构简单的噻唑啉酮化合物有明显的防霉、杀菌性能，渐渐的该类化合物就引起化学界学者的广泛兴趣，从而不断合成出结构更加多样、更加复杂的噻唑啉酮化合物\[910\].到六十年代后期，随着人们对该类化合物认识的不断深化，很多该类化合物已经实现工业化并得到广泛应用\[11\].然而直到如今，关于苯并噻唑啉酮及其衍生物的研究依然不够成熟.本研究依据活性基团拼接原理，通过亲核取代反应将活性基团引入苯并噻唑酮分子中，合成了一系列苯并噻唑衍生物\[12\].下一步工作将对目标化合物进行杀虫和杀菌活性测试，以期发现具有杀虫或杀菌作用的农药化合物.本实验以4氯2氨基苯硫酚（1）为原料，将之与脲进行闭环反应生成5氯2苯并噻唑酮（2），在噻唑酮环3位置引入活性基团，合成了6个苯并噻唑酮类的衍生物，合成路线如图1所示，所有目标化合物均通过1HNMR和MS表征确认.图1目标化合物的合成方法Fig.1The synthetic routes of target compounds注： R= benzoyl(3a), 6heptenyl(3b), benzyl(3c),4fluorine benzyl(3d), 4nitro phenyl(3e), ethylene(3f).1实验部分1.1仪器与试剂RY1G型熔点仪；Varian MercuryVX 300型核磁共振仪（CDCl3，DMSO为溶剂，TMS为内标）；TRACEMS 2000型质谱仪.4氯邻氨基苯硫醇购自武汉格奥化学试剂有限公司；其他试剂均为国产分析纯或者化学纯.反应过程采用的TLC薄层硅胶板和柱层析所用的硅胶，由青岛海洋硅胶干燥剂厂生产.第4期巨修练，等：苯并噻唑类衍生物的合成武汉工程大学学报第35卷1.2化合物合成1.2.15氯2苯并噻唑啉酮2的合成在100 mL三口烧瓶中依次加入4氯2氨基苯硫醇4.82 g（27.5 mmol），尿素5.186 g（86 mmol），20 mL正丁醇，滴加2 mL摩尔浓度为2 mol/L的硫酸，升温至130 ℃回流，每间隔1 h测量溶液pH值，如果反应液显碱性的话补加几滴2 mol/L硫酸至酸性，持续反应7 h，TLC监测无原料点，加入70 mL水回流30 min，过滤，滤饼继续用大量清水冲洗，直至滤液成中性为止.将滤饼取出用乙醇和水重结晶，过滤干燥后得4.856 g绿灰色固体，收率95.4%，m.p.233~235 ℃（文献\[8\]值：235~236 ℃），1HNMR（400 MHz，CDCl3）δ：7.603（d，1H，ArH）,7.203（d，1H，ArH），7.119（d，1H，ArH），12.046（s，1H，NH）；MS(ESI)：185(M+1)+.1.2.2目标化合物3（苯甲酰基）5氯苯并噻唑酮3a的合成在50 mL的圆底烧瓶中加入061 g（3.3 mmol）中间体a，15 mL 二氯甲烷，06 g（6 mmol）三乙胺，边搅拌边缓慢滴加0.5 g（35 mmol）苯甲酰氯，常温下反应，TLC监测反应进程.反应完毕后，减压蒸去溶剂，用乙酸乙酯水混合液进行萃取，取有机相旋蒸脱去溶剂得粗品.将粗品柱层析［洗脱剂V（石油醚）∶V（乙酸乙酯）=15∶1］，得黄色固体0.26 g， 收率272%，m.p.178~181 ℃，测得数据1HNMR（400 MHz，CDCl3）：1HNMR（400 MHz，DMSO）δ：7.1~7.6（m，8H，ArH）；MS(ESI)：289(M+1)+.1.2.3目标化合物3（6庚烯基）5氯苯并噻唑酮3b的合成在25 mL三口烧瓶中加入038 g（2 mmol）中间体a，加入6 mLDMF溶解后，再加入0.45 g（2.5 mmol）7溴1庚烯，搅拌下加入03 g碳酸钾，加热至160 ℃回流，TLC监测反应进程，反应过程中溶液由灰白色变成黄色，4 h后反应完毕，用乙酸乙酯水萃取两次.取出有机相减压旋蒸除去溶剂得粗品，将粗品柱层析［洗脱剂V（石油醚）∶V（乙酸乙酯）=10∶1］，得白色固体物0.251 g.收率为44.5%，m.p.203~206 ℃，1HNMR（400 MHz，DMSO）δ：7.0~7.6（m，3H，ArH），49~5.2（m，3H，CH2CH—CH2），1.5~3.0（m,10H, CH2）；MS(ESI)：281(M+1)+.1.2.4同样的方法分别与苄溴，对氟苄溴，对硝基氯苯，1,2二溴乙烷合成化合物3c~3f目标化合物3苄基5氯苯并噻唑酮3c：灰黑色固体，收率58.6%，m.p.148~150 ℃，1HNMR（400 MHz，DMSO）δ：6.8~7.5（m，8H，ArH）,422（s，2H,CH2）; MS(ESI):276(M+1)+.目标化合物3(4氟苄基)5氯苯并噻唑酮3d：浅灰色固体，收率50.7%，m.p.221~225 ℃，1HNMR（400 MHz，DMSO）δ：6.8~7.5（m，7H，ArH），4.12（s，2H,CH2），MS(ESI):293(M+1)+.目标化合物3(4硝基苯基)5氯苯并噻唑酮3e：棕黄色固体，收率30.2%，m.p.211~214 ℃，1HNMR（400 MHz，DMSO）δ：6.9~7.6（m，7H，ArH）; MS(ESI):306(M+1)+.目标化合物1,2二（7氯2苯并噻唑酮基）乙烷3f：橙色固体，收率78.4%,m.p.142~144 ℃，HNMR（400 MHz，DMSO）δ：7.0~7.5（m，6H，ArH）,3.1~3.3（m，4H,CH2）; MS(ESI):397(M+1)+.2结果与讨论本实验在以4氯2氨基苯硫醇为起始原料与脲闭环合成中间体5氯2苯并噻唑酮的过程中，考虑了不同溶剂和酸(催化剂)对反应收率的影响，实验结果如表1所示.如表1所示，当选用正丁醇做溶剂，硫酸做催化剂时收率每次都在93%以上，效果最佳.表1不同溶剂和酸对中间体2合成收率的影响Table 1Effects of solvents and acid on yeild of compound 2酸溶剂H2SO4水H2SO4乙醇H2SO4丙酮H2SO4正丁醇HCl水HCl乙醇HCl丙酮HCl正丁醇收率5%25%20%93%以上5%以下10%12%70%同时，本实验在做中间体2与1,2二溴乙烷反应时，期望因投料比的不同而产生不同的产物，可是结果是在投料比分别为中间体2∶1,2二溴乙烷=2∶1,1∶1,1∶2的情况下，都只生成一种产物1,2二（7氯2苯并噻唑酮基）乙烷.3结语基于计算机辅助药物设计理论依据，参考国内外文献报告，本实验设计在5氯苯并噻唑酮的3号位N上引入具有良好生物活性的基团，对其进行结构修饰合成新的化合物，以期发现生物活性更好，杀虫灭菌能力更强同时副作用更小的噻唑类衍生物.本实验经过多次工艺优化，最终确定出4氯2氨基苯硫醇为起始原料与脲闭环合成中间体5氯2苯并噻唑酮的最优方法，然后再与一系列具有良好生物活性的卤代烃发生亲核取代，合成了六个3a~3f未见文献报道的苯并噻唑衍生物，所有化合物均经过质谱和核磁共振的结构表征.致谢感谢湖北省教育厅对本研究的资助.