|本期目录/Table of Contents|

[1]周政虎,左　波,马晓旭,等.（S）-噻吗洛尔半水合物的合成及表征[J].武汉工程大学学报,2020,42(06):628-632.[doi:10.19843/j.cnki.CN42-1779/TQ. 202004012]
　ZHOU Zhenghu,ZUO Bo,MA Xiaoxu,et al.Synthesis and Characterization of （S）-Timolol Hemihydrate[J].Journal of Wuhan Institute of Technology,2020,42(06):628-632.[doi:10.19843/j.cnki.CN42-1779/TQ. 202004012]
点击复制

（S）-噻吗洛尔半水合物的合成及表征(/HTML)
分享到：

《武汉工程大学学报》[ISSN:1674-2869/CN:42-1779/TQ]

卷:
42
期数:
2020年06期
页码:
628-632
栏目:
化学与化学工程
出版日期:
2021-01-30

文章信息/Info

Title:
Synthesis and Characterization of （S）-Timolol Hemihydrate
文章编号:
1674 - 2869（2020）06 - 0628 - 05
作者:
周政虎1; 2; 左　波1; 马晓旭1; 吴　莉*1
1. 武汉工程大学化学与环境工程学院，湖北 武汉 430025；2. 武汉科福新药有限责任公司，湖北 武汉 430000
Author(s):
ZHOU Zhenghu1; 2; ZUO Bo1; MA Xiaoxu1; WU Li*1
1. School of Chemistry and Envionmental Engineering，Wuhan Institute of Technology，Wuhan 430025，China；2. Wuhan Conform Pharm Co.， Ltd，Wuhan 430000，China
关键词:
（S）-噻马洛尔半水合物; 3-吗啉-4-氯-1; 2; 5-噻二唑; 不对称合成; R-环氧氯丙烷
Keywords:
（S）-timolol hemihydrate;  3-morpholine-4-chloro-1; 2; 5-thiadiazole;  asymmetric synthesis; R-epichlorohydrin
分类号:
O621
DOI:
10.19843/j.cnki.CN42-1779/TQ. 202004012
文献标志码:
A
摘要:
为了开发β受体阻断剂新药（S）-噻吗洛尔半水合物，采用3-吗啉-4-氯-1，2，5-噻二唑为起始原料，经水解反应得到中间体1（3-吗啉-4-羟基-1，2，5-噻二唑）。中间体1与R-环氧氯丙烷发生醚化反应，经后处理及重结晶得到中间体2 {（R）-4-［4-（环氧乙烷-2-基甲氧基）-1，2，5-噻二唑-3-基］吗啉}。中间体2经胺化反应、马来酸成盐及重结晶得到（S）-马来酸噻吗洛尔。（S）-马来酸噻吗洛尔经游离、纯水转晶得到符合药典标准的（S）-噻吗洛尔半水合物，总收率14.05%且e.e.值为99.66%。最终成品经IR、1H-NMR、13C-NMR、MS、TGA、DSC表征，并优化各步反应条件。结果表明：以三乙胺为醚化反应缚酸剂75 ℃反应最佳；以乙醇为胺化反应溶剂46 ℃反应16 h最佳；S-噻吗洛尔的转晶拆分以水作溶剂，比传统不对称合成工艺安全稳定，操作简单，适合工业化生产。
Abstract:
To develop the β-blocker new drug （S）-timolol hemihydrate， 3-morpholine-4-chloro-1，2，5-thiadiazole was used as the starting material， followed by the hydrolysis to obtain intermediate 1 （3-morpholine- 4-hydroxy-1，2，5-thiadiazole）. Intermediate 1 and R-epichlorohydrin underwent a etherification reaction， after treatment and recrystallization to obtain intermediate 2 {（R） -4-［4-（ethylene oxide-2-ylmethoxy） -1，2，5-thiadiazol-3-yl］ morpholine}. Intermediate 2 underwent a amination reaction， maleic acid salt formation and recrystallization to obtain （S）-Timolol maleate. （S）-Timolol maleate was crystallized by free and pure water to obtain （S） -Timolol Hemihydrate in compliance with Pharmacopoeia standards， with a total yield of 14.05% and an e.e. value of 99.66%. The final product was characterized by infrared spectroscopy， 1H-nuclear magnetic resonance spectroscopy， 13C-nuclear mgnetic resonance spectroscopy， mass spectroscopy， thermogravimetric analysis， differential scanning calorimetry. The reaction conditions of each step were also optimized. The results show that using triethylamine as the acid binding agent for the etherification reaction at 75 ℃ is the best； using ethanol as the amination reaction solvent at 46 ℃ for 16 h is the best reaction.The symmetrical synthesis process with water as the solvent for S-timolol’s crystal resolution is safe， stable and simple to operate， and is suitable for the industrial production.

参考文献/References:

［1］　李进， 黄翠. 复明片联合马来酸噻吗洛尔滴眼液治疗开角型青光眼［J］. 国际眼科杂志， 2019， 19（10）： 1775-1778. ［2］　KATSUYOSHI S， NAOMI O， HIROKO H， et al. Multicenter， randomized， controlled study comparing tafluprost/timolol fixed combination with latanoprost/timolol fixed combination in primary open-angle glaucoma and ocular hypertension［J］. Advances in Therapy， 2018， 35（6）： 796-808. ［3］　KN[O]　　PFEL M D N， ESCUDERO-GONGORA MDM D， BAUZáA M D A，et al. Timolol for the treatment of pyogenic granuloma （PG） in children［J］. Journal of the American Academy of Dermatology， 2016， 75（3）： E105-E106. ［4］　李倩， 李俊， 杨涛. 外用普萘洛尔和噻吗洛尔治疗婴幼儿颜面部血管瘤疗效比较观察［J］. 中国美容医学， 2014， 23（3）： 221-223. ［5］　ABDELMAKSOUD A， FILONI A， GIUDICE G， et al. Topical timolol for kaposi sarcoma： an innovation［J］. Australasian Journal of Dermatology， 2018， 59（4）： 340-341. ［6］　CHOUHAN K， KOTA R S， KUMAR A， et al. A case of congenital hemangioma treated with topical timolol［J］. Indian Journal of Paediatric Dermatology， 2019， 20（1）： 91-92. ［7］　WASSON B. 4-（3-secondary amino-2-hydroxy-propxy）- 1， 2， 5-thaiadiazole compounds：US，3729469［P］. 1973-04-24. ［8］　WASSON B. 4- （3-secondary amino-2-hydroxy- propxy） - 1， 2， 5-thaiadiazole compounds：US，3655663［P］. 1972-04-11. ［9］　NARINA S V. Enantioselective synthesis of （S）-timolol via knetic resolution of terminal epoxides and dihydroxylation of allylamines［J］. Tetrahedron， 2007， 63： 3026-3030. ［10］　王德才， 陆伟， 周国林. 酒石酸噻吗洛尔的合成及其降眼压作的初步研究［J］. 中国药物化学杂志，1994（4）： 289-290. ［11］　PERAELAMPI M. S-timolol hemihydrate： US，5231095［P］. 1993-07-27. ［12］　WEINSTOCK L M， MULVEY D M， TULL R. Synthesis of the β-adrenergic blocking agengt timolol from opticalally active precursors［J］. Organic Chemistry， 1976， 41： 3121. ［13］　周智善， 朱菊良. 光学活性噻吗洛尔的合成［J］. 高等学校化学学报， 1988（7）： 743-745. ［14］　周金辉， 孙珊珊， 尹红霞， 等. 手性药物噻吗洛尔的合成研究［J］. 济宁医学院学报， 2006， 29（2）： 27-30. ［15］　张英. 盐酸普萘洛尔的合成研究［D］. 杭州： 浙江工业大学， 2004.

相似文献/References:

备注/Memo

备注/Memo:
收稿日期：2020-04-24作者简介：周政虎，硕士研究生。E-mail：[email protected]*通讯作者：吴　莉，博士，教授。E-mail：[email protected]引文格式：周政虎，左波，马晓旭，等. （S）-噻吗洛尔半水合物的合成及表征 ［J］. 武汉工程大学学报，2020，42（6）：628-632.
更新日期/Last Update: 2020-12-17