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[1]张 锋,肖梦鑫,张双双,等.阿托吉泮的合成研究进展[J].武汉工程大学学报,2024,46(04):355-362.[doi:10.19843/j.cnki.CN42-1779/TQ.202406006]
　ZHANG Feng,XIAO Mengxin,ZHANG Shuangshuang,et al.Research progress in synthesis of atogepant[J].Journal of Wuhan Institute of Technology,2024,46(04):355-362.[doi:10.19843/j.cnki.CN42-1779/TQ.202406006]
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阿托吉泮的合成研究进展(/HTML)
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《武汉工程大学学报》[ISSN:1674-2869/CN:42-1779/TQ]

卷:
46
期数:
2024年04期
页码:
355-362
栏目:
化学与化学工程
出版日期:
2024-08-28

文章信息/Info

Title:
Research progress in synthesis of atogepant
文章编号:
1674 - 2869（2024）04 - 0355 - 08
作者:
张 锋1; 肖梦鑫1; 张双双1; 龙 姣1; 朱园园*2; 廖 杰3; 古双喜1
1. 武汉工程大学化工与制药学院， 绿色化工过程教育部重点实验室，
新型反应器与绿色化学工艺湖北省重点实验室，湖北 武汉 430205；
2. 武汉工程大学化学与环境工程学院，湖北 武汉 430205；
3. 湖北省染料中间体产业技术研究院，湖北 石首 434400
Author(s):
ZHANG Feng1; XIAO Mengxin1; ZHANG Shuangshuang1; LONG Jiao2; 
1. Key Laboratory for Green Chemical Process of Ministry of Education， Hubei Key Laboratory of Novel Reactor and Green Chemical Technology， School of Chemical Engineering & Pharmacy， Wuhan Institute of Technology， Wuhan 430205， China；
2. School of Chemistry and Environmental Engineering， Wuhan Institute of Technology， Wuhan 430205， China；3. Hubei Industrial Technology Institute of Dye Intermediates， Shishou 434400， China
关键词:
阿托吉泮; 受体拮抗剂; 偏头痛; 关键中间体; 合成路线
Keywords:
atogepant;  receptor antagonist;  migraine;  key intermediates;  synthetic routes
分类号:
R971
DOI:
10.19843/j.cnki.CN42-1779/TQ.202406006
文献标志码:
A
摘要:
阿托吉泮是一种降钙素基因相关肽受体拮抗剂，也是全球首个用于预防性治疗成人偏头痛的口服药物。阿托吉泮由氨基哌啶酮衍生物（2）和羧酸化合物（3）两个关键手性中间体经缩合反应制备。根据起始原料和合成工艺的不同分别综述了这2个中间体的合成路线。已报道的合成路线均是以手性拆分的方法来分别得到2和3，其中中间体2的5种合成路线中，较优的路线Ⅴ以手性拆分试剂进行拆分，中间体3的3种合成路线中，较优的路线III虽原料廉价易得，反应收率较高，但多次使用格氏反应对设备和操作条件要求较高。中间体2和3的不对称合成方法和合成工艺研究，以及阿托吉泮连续流合成工艺研究将是提高该药物合成工艺的安全性和收率的重要研究方向。
Abstract:
Atogepant， a calcitonin gene-related peptide receptor antagonist， is the first oral drug in the world for the prophylactic treatment of migraines in adults. It is prepared by the condensation reaction of two key chiral intermediates， an amino-piperidone derivative （Intermediate 2） and a carboxylic acid （Intermediate 3）. The synthetic routes of these two intermediates are reviewed based on different starting materials and synthetic processes. All reported synthetic routes use chiral resolution methods； among the five synthetic routes of Intermediate 2， the optimal route V uses chiral resolution reagents； among the three synthetic routes of Intermediate 3， although the optimal route III uses cheap and readily available raw materials and has a high yield， the repeated use of the Grignard reaction requires more robust equipment and harsh operating conditions. The asymmetric synthesis methods and synthetic process research of these two intermediates， as well as the continuous flow synthesis process research of atogepant， will be important directions to improve the safety and yield of the synthetic process of this drug.

参考文献/References:

［1］ LEE J H， KIM N J， MIN B H， et al. The clinical characteristics of migraine headaches presenting with nausea and vomiting［J］. Gastroenterology， 2011， 5（140）： S234.

［2］ MANIYAR F H， SPRENGER T， SCHANKIN C， et al. The origin of nausea in migraine-a PET study［J］. The Journal of Headache and Pain， 2014， 15：84.
［3］ ZALAQUETT N G， SALAMEH E， KIM J M， et al. The dawn and advancement of the knowledge of the genetics of migraine［J］. Journal of Clinical Medicine， 2024， 13（9）： 2701.
［4］ SEIDEL S， BEISTEINER R， MANECKE M， et al. Psychiatric comorbidities and photophobia in patients with migraine［J］. The Journal of Headache and Pain， 2017， 18：18.
［5］ LLOP S M， FRANDSEN J E， DIGRE K B， et al. Increased prevalence of depression and anxiety in patients with migraine and interictal photophobia［J］. The Journal of Headache and Pain， 2016， 17：34.
［6］ STEINER T J， STOVNER L J. Global epidemiology of migraine and its implications for public health and health policy［J］. Nature Reviews Neurology， 2023， 19：109-117.
［7］ PEHLIVANLAR E， CARRADORI S， SIMSEK R. Migraine and its treatment from the medicinal chemistry perspective［J］. ACS Pharmacology & Translational Science， 2024， 7：951-966.
［8］ FERRARI M D， GOADSBY P J， BURSTEIN R， et al. Migraine［J］. Nature Reviews Disease Primers， 2022， 8：2.
［9］ ALABBAD S， FIGUEREDO N， YUAN H， et al. Developments in targeting calcitonin gene-related peptide［J］. Expert Review of Neurotherapeutics， 2024， 24（5）： 477-485.
［10］ CHARLES A， POZO-ROSICH P. Targeting calcitonin gene-related peptide： a new era in migraine therapy［J］. The Lancet， 2019， 394： 1765-1774.
［11］ 李雪， 戚微岩， 徐寒梅， 等. 降钙素基因相关肽在偏头痛中的作用及其靶向药物的研究进展［J］. 药学进展， 2024， 48（2）：151-160.
［12］ OLESEN J， ASHINA M. Calcitonin gene-related peptide—beyond migraine prophylaxis［J］. Nature Reviews. Neurology， 2019， 15： 562-564.
［13］ MAASSENVANDENBRINK A， TERWINDT G M， VAN DEN MAAGDENBERG A M J M. Calcitonin gene-related peptide （receptor） antibodies： an exciting avenue for migraine treatment［J］. Genome Medicine， 2018， 10： 10.
［14］ AL-KHAZALI H M， ASHINA H， WIGGERS A， et al. Calcitonin gene-related peptide causes migraine aura［J］. The Journal of Headache and Pain， 2023， 24： 124.
［15］ DOS SANTOS J B R， DA SILVA M R R. Small molecule CGRP receptor antagonists for the preventive treatment of migraine： a review［J］. European Journal of Pharmacology，2022，922：174902.
［16］ HOLLAND P R， GOADSBY P J. Targeted CGRP small molecule antagonists for acute migraine therapy［J］. Neurotherapeutics， 2018， 15： 304-312.
［17］ MULDER I A， LI M， DE VRIES T， et al. Anti-migraine calcitonin gene-related peptide receptor antagonists worsen cerebral ischemic outcome in mice［J］. Annals of Neurology， 2020， 88： 771-784.
［18］ GARELJA M L， WALKER C S， HAY D L. CGRP receptor antagonists for migraine. Are they also AMY1 receptor antagonists？［J］. British Journal of Pharmacology， 2022， 179： 454-459.
［19］ SCUTERI D， TONIN P， NICOTERA P， et al. Real world considerations for newly approved CGRP receptor antagonists in migraine care［J］. Expert Review of Neurotherapeutics， 2022，22（3）：221-230.
［20］ WALKER C S， RADDANT A C， WOOLLEY M J， et al. CGRP receptor antagonist activity of olcegepant depends on the signalling pathway measured［J］. Cephalalgia， 2018， 38（3）： 437-451.
［21］ OLESEN J， DIENER H C， HUSSTEDT I W， et al. Calcitonin gene-related peptide receptor antagonist BIBN 4096 BS for the acute treatment of migraine［J］. New England Journal of Medicine， 2004， 350 （11）： 1104-1110.
［22］ HOPKINS C R. ACS chemical neuroscience molecule spotlight on telcagepant （MK-0974）［J］. ACS Chemical Neuroscience， 2011， 2（7）： 334-335.
［23］ BURGEY C S， PAONE D V， SHAW A W， et al. Synthesis of the （3R，6S）-3-amino-6-（2，3-difluorophenyl） azepan-2-one of telcagepant （MK-0974）， a calcitonin gene-related peptide receptor antagonist for the treatment of migraine headache［J］. Organic Letters， 2008， 10（15）： 3235-3238.
［24］ BELL I M， GALLICCHIO S N， WOOD M R， et al. Discovery of MK-3207： a highly potent， orally bioavailable CGRP receptor antagonist［J］. ACS Medicinal Chemistry Letters， 2010，1： 24-29.
［25］ SALVATORE C A， MOORE E L， CALAMARI A， et al. Pharmacological properties of MK-3207， a potent and orally active calcitonin gene-related peptide receptor antagonist［J］. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics， 2010. 333（1）： 152-160.
［26］ DE V T， VILLALóN C M， MAASSENVAND-ENBRINK A. Pharmacological treatment of migraine： CGRP and 5-HT beyond the triptans［J］. Pharmacology & Therapeutics， 2020， 211：107528.
［27］ US Food and Drug Administration. FDA approves new treatment for adults with migraine［EB/OL］.（2019-12-23）［2024-06-05］.https：//www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-new-treatment-adults-migraine.
［28］ SCOTT L J. Ubrogepant： first approval［J］. Drugs， 2020， 80（3）： 323-328.
［29］ DODICK D W， LIPTON R B， AILANI J， et al. Ubrogepant for the treatment of migraine［J］. New England Journal of Medicine， 2019， 381：2230-2241.
［30］ ABRAMOWICZ M， ZUCCOTTI G， PFLOMM J M. Rimegepant （nurtec ODT） for acute treatment of migraine ［J］. Jama-Journal of the American Medical Association， 2020， 324（9）： 890-891.
［31］ SCOTT L J. Rimegepant： first approval［J］. Drugs， 2020， 80（7）： 741-746.
［32］ AILANI J， LIPTON R B， GOADSBY P J， et al. Atogepant for the preventive treatment of migraine［J］. New England Journal of Medicine， 2021， 385（8）： 695-706.
［33］ HAY D L， WALKER C S， HARRIS P W R. Atogepant （Qulipta?） for migraine prevention［J］. Trends in Pharmacological Sciences， 2022， 43（8）： 701-702.
［34］ 薛宝玉， 关奇. Atogepant （Qulipta）［J］. 中国药物化学志， 2022， 32（7）： 578.
［35］ DEEKS E D. Atogepant： first approval［J］. Drugs， 2022， 82 （1）： 65-70.
［36］ BELL I M， FRALEY M E， STEVEN N G， et al. Piperidinone carboxamide azaindane CGRP receptor antagonists： US20120122899［P］. 2012-03-17.
［37］ FRANK C， CARMELA M， WUELFING W P， et al. Process for making CGRP receptor antagonists：US20160130273［P］. 2016-03-12.
［38］ EVANS D A， KALDOR S W， JONES T K， et al. Total synthesis of the macrolide antibiotic cytovaricin［J］. Journal of the American Chemical Society， 1990， 112（19）： 7001-7031.
［39］ FRANK C， CARMELA M， WUELFING W P， et al. Process for making CGRP receptor antagonists：WO2013169348［P］. 2013-11-14.
［40］ BELL I M， FRALEY M E， STEVEN N G， et al. Piperidinone carboxamide azaindane CGRP receptor antagonists：US2021000855［P］. 2021-02-14
［41］ WOOD M R， BELL I M， GALLICCHIO S N， et al. Substituted spirocyclic CGRP receptor antagonists. WO2008020902［P］. 2008-02-21.
［42］ 李陈宗， 朱园园， 古双喜. 手性药物及其中间体光学纯度的测定方法与应用［J］. 分析试验室， 2022， 41（5）：588-599.
［43］ 葛锐， 朱园园， 王海峰， 等. 手性化合物绝对构型确定的方法与应用［J］. 有机化学， 2022， 42（2）： 424-433.
［44］ 尚胜捷， 王璨， 陈云峰. 抗病毒药物中间体替诺福韦的合成工艺研究［J］. 武汉工程大学学报，2022， 44（6）：619-623，663.
［45］ WALSH P J， LI H， DE PARRODI C A. A green chemistry approach to asymmetric catalysis： solvent-free and highly concentrated reactions［J］. Chemical Reviews， 2007， 107（6）： 2503-2545.
［46］ PU L. Regioselective substitution of BINOL［J］. Chemical Reviews，2024， 124： 6643-6689.
［47］ MOVSISYAN M， DELBEKE E I P， BERTON J， et al. Taming hazardous chemistry by continuous flow technology［J］. Chemical Society Reviews， 2016， 45（18）： 4892-4928.
［48］ 刘玎， 朱园园， 古双喜， 等. 流动化学在卤化反应中的应用［J］. 有机化学， 2021， 41（3）： 1002-1011.
［49］ 赵晨熙， 王池， 董江湖， 等. β-内酰胺酶抑制剂关键中间体的微通道技术合成［J］. 武汉工程大学学报， 2024， 46（1）： 7-11.
［50］ 杨昭， 祝宏， 曾祥聪， 等. 美乐托宁微反应合成系统的开发［J］. 武汉工程大学学报， 2018， 40（3）： 259-262.
［51］ 冯康博， 陈炯， 古双喜， 等. 全连续流反应技术在药物合成中的新进展（2019—2022）［J］. 有机化学， 2024， 44（2）： 378-397.

相似文献/References:

备注/Memo

备注/Memo:
收稿日期：2024-06-05
基金项目：国家自然科学基金（22377097、22074114）；湖北省教育厅科学技术研究计划中青年人才项目（Q20221513）；湖北省自然科学基金（2024AFB233）
作者简介：张 锋，硕士研究生。Email： [email protected]
*通信作者：朱园园，博士，副教授。Email： [email protected]
引文格式：张锋，肖梦鑫，张双双，等. 阿托吉泮的合成研究进展［J］. 武汉工程大学学报，2024，46（4）：355-362.
更新日期/Last Update: 2024-08-31