0引言碘比醇（Iobitridol，商品名三代显） 是90年代法国加柏公司研制的一种非离子型含碘造影剂，具有水溶性大、粘度小、渗透压低等优点，主要用于尿路及血管造影，目前其原料药完全依赖进口. 其合成路线［1］如图1所示.图1碘比醇的合成路线
Fig. 1The synthetic scheme of Iobitridol2异丙基5羧基1，3二氧六环作为合成碘比醇的重要中间体，在国际上有较大的市场需求，国内尚无厂家生产此中间体. 本文以丙二酸二乙酯为起始原料，经过羟甲基化、二羟基保护、皂化、酸化、脱羧再酸化，探索出了该中间体的合成方法，其合成路线如图2所示.图2碘比醇中间体的合成路线
Fig.2The synthetic scheme of the intermediate of Iobitridol关于丙二酸二乙酯的羟甲基化反应，吴立红［2］等以 K2CO3作催化剂，产物经直接蒸馏而得到，为粘稠液体，产率87.5%；Block［3］以KHCO3作催化剂，异丙醚为溶剂重结晶得无色晶体（m.p. 48~50℃），产率72%；Guzaev［4］等以（Et）3N作催化剂，反应产率较高，但需要用乙酸乙酯、二氯甲烷为洗脱剂经硅胶柱层析得无色晶体（m.p. 52~53℃）.本文改用 KHCO3作催化剂，浓缩后直接用于下一步反应，产率95%；二羟基保护有很多种方法，如Capon［5］等用苯甲醛保护，Hughes［6］等用叔丁基醛保护，Katajisto［7］等用三甲氧基甲烷保护，Bates［8］等用二甲氧基丙烷保护，综合比较各种方法，本文最终采用异丁醛保护，并采用石油醚共沸除水，促进反应进程，产率达85%；化合物2经皂化、酸化、脱羧再酸化得化合物4.1实验部分1.1仪器与试剂Nicolet 5DXFTIR型红外光谱仪，VairoELⅢCHNOS型元素分析仪，Varian INOVA 500型核磁共振仪；丙二酸二乙酯（CP），甲醛（AR），异丁醛（使用前重蒸），对甲苯磺酸（AR），吡啶（AR，使用前加KOH回流6 h后重蒸）1.22二羟甲基丙二酸二乙酯（化合物1）的合成将160 g（1 mol）丙二酸二乙酯滴加到装有 200 g 37%~40% 甲醛溶液和 8 g碳酸氢钾的500 mL三口瓶中，磁力搅拌，温度控制在 25~30℃， 40~50 分钟内滴加完毕后，继续反应1小时. 向反应混合物中加入 320 mL饱和硫酸氨溶液，乙醚萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，常压蒸出乙醚，再减压浓缩得209 g产品，产率95％. 元素分析C9H16O6理论值（%）：C 4909，H 7.32；实测值（%）：C 49.85，H 7.53. IR（KBr，cm-1）ν： 3503（O—H）， 1719（CO）.1.32异丙基5，5二乙氧羰基1，3二氧六环（化
合物2）的合成于1 000 mL的单口圆底烧瓶中加入220 g （1 mol）化合物1、200 mL 石油醚（30~60℃）、2 g对甲苯磺酸和86 g（1.2 mol） 异丁醛，回流至溶液变澄清为止，蒸出溶剂及过量的异丁醛，再减压蒸馏97~101℃/266.6 Pa. 产品232.9 g，产率85%， 对C13H22O6元素分析理论值（%）：C 56.92， H 8.08；实测值（%）：C 56.87， H 8.25.1.42异丙基5，5二羧基1，3二氧六环（化合物
3）的合成将137 g（0.5 mol）化合物2滴加到含有120 g KOH的1 000 mL乙醇溶液中，机械搅拌，回流1小时后蒸出250 mL乙醇，然后加入250 mL水，反复蒸馏、加水，5次以后停止蒸馏，冷却至0℃，用浓盐酸酸化至pH 1~2，乙醚萃取，无水硫酸镁干燥，蒸馏回收乙醚，最后减压蒸干得 100.3 g无色固体，产率92%，m.p. 141-143℃. 元素分析C9H14O6理论值（%）：C 4954， H 6.47； 实测值（%）：C 49.46， H 6.54. IR（KBr，cm-1）ν： 3014（O—H），1716（CO），1 376、1 322（CH3）.1.52异丙基5羧基1，3二氧六环（化合物4）的
合成在1 000 mL的三口瓶中加入100 g化合物3和100 mL吡啶，机械搅拌，回流1.5 h，冷却至室温，低温（-5~5℃）下用20% 盐酸酸化至pH 2~3，乙醚萃取，分别用10%的盐酸、水、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，常压蒸除乙醚，减压旋蒸得浅黄色固体，用氯仿重结晶得51.1 g白色片状晶体，产率64%，m.p.139~142℃.元素分析C8H14O4理论值（%）：C 55.16，H 8.10；实测值（%）：C 55.66，H 7.85. 1H NMR（CDCl3，25℃），δ：0.93（d， 6H， CH3， J=5 Hz）； 1.80（m， 1H， CHCH3）；3.02（m， 1H， CHCOOH）； 3.76（t， 2H， CH2， J=5 Hz）； 4.17（d， 1H， CHCH（CH3）2， J=5 Hz）；4.33（q， 2H， CH2， J=10 Hz）.第2期刘洋，等：碘比醇中间体的合成
武汉工程大学学报第30卷
2结果与讨论2.1反应温度和物料比对羟甲基化反应的影响文献［3］中粘稠液体产品1实际上可通过减压蒸出残留溶剂得到固体产品，但需要时间较长，对油泵有很大的损害，化合物1结晶较难，产率比较低；文献［4］中报道化合物1用硅胶柱层析的方法纯化，显然该方法不适合工业化生产. 我们借鉴文献［2］的方法，化合物1经萃取后直接浓缩，并用于下一步反应，缩短了后处理时间，实验结果表明虽然化合物1未进一步纯化，但对后续反应影响较小. 本文研究了反应温度和物料比对制备化合物1的影响，发现反应温度在25℃，物料比为1∶1.2时产率（Y）最高，用TLC法判断反应终点. 温度较低时反应速率低，温度较高时甲醛易聚合，两者都不利于化合物1的生成. 图3、图4分别为表示反应温度、物料比与化合物1产率的关系.图3反应温度与产率的关系
Fig.3The relationship between reaction temperature and yields图4反应物料比与产率的关系
Fig.4The relationship between fed ratio of reactants and yields2.2二羟基保护时溶剂的选择及反应终点判断在保护化合物1的两个羟基时，也可以用苯作为反应溶剂来共沸除水，但考虑到苯有毒，对环境有较大的污染，改用石油醚作溶剂来除水，后处理方便、无污染.可采用补加石油醚的方法使反应中生成的水较为彻底地除去. 当再无水生成时，即为反应的终点.2.3化合物3的IR图谱解析由于羧酸既有强供电子体，又有强受电子体，所以分子间氢键作用极强，几乎都是以二缔合体形式存在. ν（OH）在3 000 cm-1附近，ν（CO）在1 700 cm-1左右有一很强的吸收峰，异丙基的两个甲基属于偕二甲基，C—H键的对称弯曲振动可以是同相位的，也可以是反相位的，两种不同相位的振动耦合作用使在1 375 cm-1附近的吸收带分裂为强度相当的双峰，与图谱相一致.2.4化合物4的结构表征化合物4得到元素分析和1H NMR谱的确证. 在1H NMR图谱中，化学位移在δ0.93处为甲基的质子峰，在δ3.02处为与COOH相连碳上H的峰，说明已脱羧，CH2 出现两组峰，分别在δ3.76和4.33处，是由于两个H的空间位置不同而引起邻位H对其偶合也不相同造成的，其立体结构如图5所示.图5化合物4的立体结构
Fig.5The stereostructure of compound 4处在a键上的邻位H与Ha偶合时，偶合常数较大，一般在8~11 Hz左右，因此化学位移在δ433处的峰应为Ha的积分峰，化学位移在3.76处的峰为He的积分峰.2.52，2二甲基5羧基1，3二氧六环（化合物5）
的合成用异丁醛保护二羟基形成的产物对稀酸比较稳定，但脱保护不如2，2－二甲氧基丙烷容易，因此我们还尝试了另外一种中间体2，2二甲基5羧基1，3二氧六环的合成.用二甲氧基丙烷保护二羟基［8］， 再皂化、酸化（反应条件与化合物3的合成基本相同），通过核磁共振图谱发现在不同的酸度条件下，2，2二甲基5，5二羧基1，3二氧六环（化合物6）有不同程度的分解，图6、图7分别是制备该化合物时将溶液的pH值调至为1和2所得产物1H NMR图谱（以D2O作溶剂，TMS为内标），在图6中，δ：3.9处只出现一组属于CH2的单峰， 说明保护基团已完全脱掉，图7在δ：2.25处多出一组属于CH3的峰， 通过比较积分面积可以看出大部分保护基团已脱掉，计算出脱掉的百分比为75％.图6酸化至pH 1时化合物6的1H NMR谱图
Fig.6The 1H NMR spectrum of compound 6 acidified to pH 1when preparation图7酸化至pH 2时化合物6的1H NMR谱图
Fig.7The 1H NMR spectrum of compound 6 acidified to pH 2 when preparation

3结语在本工作中，以丙二酸二乙酯为原料，经过二羟甲基化、二羟基保护、皂化、酸化、脱羧和再酸化得到非离子型造影剂碘比醇的关键中间体，实验结果表明用异丁醛保护丙二酸二乙酯的二羟甲基化产物比用二甲氧基丙烷好，前者保护生成的产物在稀酸溶液中较稳定，从而能经受进一步的化学反应.