《武汉工程大学学报》 2009年12期
5-07
出版日期：2009-12-28
ISSN:1674-2869
CN:42-1779/TQ
4氯2(N甲基N苯基胺磺酰基)苯甲酸甲酯的合成
4氯2(N甲基N苯基胺磺酰基)苯甲酸甲酯（Ⅰ）是抗抑郁药物噻萘普汀重要中间体之一．噻萘普汀（Tianeptine）是由法国施维雅药厂研制，商品名为达体朗（Tatinol），为5羟色胺（5HT）再摄取促进剂，适用于各种抑郁症及与抑郁有关的焦虑症状，且不良反应少，几乎无心血管系统的不良作用，对血液、肝、肾功能均无损害，亦没有镇静作用［12］.Ⅰ和4氯2磺酰氯苯甲酸甲酯（Ⅵ）是合成噻萘普汀的关键中间体，对两者的合成研究并不多，文献报道的合成方法［3］:以4氯苯甲酸甲酯为原料与氯磺酸反应制备Ⅵ，再与氮烷基取代苯胺缩合制备Ⅰ．该法存在选择性差、收率低、反应条件苛刻、杂质分离困难、操作复杂等问题而难以工业化．笔者参考相关文献［410］重新设计其合成方法：以4氨基甲苯2磺酸（Ⅱ）为起始原料，经重氮化—Sandmeyer反应制得4氯甲苯2磺酸（Ⅲ）；用高锰酸钾氧化得4氯2磺酸基苯甲酸（Ⅳ）；经对甲苯磺酸催化甲酯化得4氯2磺酸基苯甲酸甲酯（Ⅴ）；用五氯化磷氯化得4氯2磺酰氯基苯甲酸甲酯；然后与苯胺缩合得4氯2（N苯基胺磺酰基）苯甲酸甲酯（Ⅶ）；最后经硫酸二甲酯甲基化制得Ⅰ．该法总收率高达44.2%.这一新合成方法具有原料价廉易得，反应条件温和，操作简单，适合大规模工业化生产等优点，其合成路线图1所示.
1实验部分
1.1试剂和仪器4氨基甲苯2磺酸为工业品（质量分数>99%），其它试剂均为化学纯．Impact420傅立叶红外分光光度计，MERCURY Plus400超导核磁共振波谱仪，API2000LC/MS/MS液相色谱—质谱联用仪，RY1熔点仪.图1Ⅰ的合成路线
Fig.1Synthesis route of Ⅰ1.2合成步骤
1.2.1 4氯2磺酸基苯甲酸（IV）的制备Ⅱ18.72 g（0.10 mol）与亚硝酸钠11.04 g（0.12 mol）溶于50 mL蒸馏水中，用质量分数为20%碳酸钠水溶液调pH8~9；将上述溶液滴加到预先冷却至0 ℃的质量分数为20%盐酸55 mL（0.30 mol）中，滴料温度不超过5 ℃．滴毕，反应片刻，分批加入氯化亚铜4 g（0.04 mol），加毕，温度控制在0～5 ℃继续反应0.5 h．缓慢碱化反应液，收集pH1.5~3.0析出Ⅲ的固体．将上步制得的Ⅲ和蒸馏水150 mL投入反应瓶中，在搅拌下加入氢氧化钾14 g，加热溶解，分批加入高锰酸钾31.60 g（0.20 mol），加毕，继续加热至回流反应6 h．抽滤去除不溶物，滤液用质量分数为20%盐酸酸化至pH3~6析出固体，抽滤收集固体，甲醇重结晶，得Ⅳ的白色针状晶体2212 g，收率76.0%（以Ⅱ计）． IR（KBr，cm-1）：3 434，1 717，1 588，1 394，1 152．
1.2.24氯2磺酸基苯甲酸甲酯（Ⅴ）的合成向反应瓶中依次投入Ⅳ 23.66 g（0.10 mol），甲醇21 mL（0.50 mol）和对甲苯磺酸0.91 g（为反应物总质量的2.3%），回流反应4 h．反应毕，浓缩反应液，边搅拌边加入冰水，抽滤收集固体，甲醇重结晶后得Ⅴ的白色结晶21.86 g，收率87.2%．IR（KBr，cm-1）：3 095，2 948，1 734，1 352，1 172，1 055．
第12期林润锋，等：4氯2(N甲基N苯基胺磺酰基)苯甲酸甲酯的合成
武汉工程大学学报第31卷
1.2.34氯2磺酰氯苯甲酸甲酯（Ⅵ）的合成向反应瓶中投入Ⅴ25.07 g（0.10 mol）和二氯甲烷100 mL，在冰浴冷却下分批加入五氯化磷25.02 g（0.12 mol），于室温下搅拌反应2 h．反应毕，加入冰水，分出有机层，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液浓缩后得Ⅵ的粗品．用氯仿重结晶，得Ⅵ的类白色粉末21.02 g，收率78.1%，熔点66~68.5 ℃．IR（KBr，cm-1）： 3 096，2 955，2 848，1 742，1 587，1 473，1 434，1 297，1 254，1 180，954，838．MS（m/z，%）：267.6（35.31），237.1（100），168.8（33.42），153.7（22.15），144.7（33.78），137.9（27.29），125.6（29.50），109.5（59.64），74.2（87.88），63.0（30.40），50.2（20.13）．
1.2.44氯2（N苯基胺磺酰基）苯甲酸甲酯（Ⅶ）的合成向反应瓶瓶中投入VI 26.91 g（0.10 mol）和苯胺10.02 mL（0.11 mol），在搅拌下加入吡啶10 mL，回流反应1 h．反应毕，加入冰水30 mL，剧烈搅拌，油状物固化并成粉末，抽滤收集固体，用甲醇重结晶，得Ⅶ的白色结晶31.18 g，收率95.7%，熔点166~168℃．IR（KBr，cm-1）：3 468，2 923，2 848，1 739，1 591，1 324，1 298，1 186，1 099．MS（m/z，%）：325.0（3.38），293.0（100），232.9（16.86），229.2（26.89），213.0（38.81），200.9（20.68），139.2（17.15），137.8（27.62），109.7（55.86），92.2（18.03），90.8（59.43），77.0（40.11），75.1（40.70），64.1（39.64）．
1.2.54氯2（N甲基N苯基胺磺酰基）苯甲酸甲酯（Ⅰ）的合成向反应瓶瓶中投入Ⅶ 32.58 g（0.10 mol）和二氯甲烷100 mL，冰浴冷却下边搅拌边缓慢滴加硫酸二甲酯9.5 mL（0.10 mol），滴加过程中温度保持在0 ℃以下．滴加毕，保温反应5 h．反应毕，加入冰水70 mL，分出有机层，用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩滤液至干得Ⅰ的粗品，用氯仿重结晶，得Ⅰ的白色粉末状固体30.34 g，收率89.3%，熔点89.5～92 ℃．IR（KBr，cm-1）： 3 073，2 951，1 738，1 587，1 493，1 452，1 432，1 356，1 291，879，834，768，697.1HNMR(CDCl3)δ:7.187.55（7H，m），3.82（3H，s），3.31（3H，s）．MS（m/z，%）：339.1（14.88），308.1（12.81），233.0（100），169.1（15.02），106.0（45.21），77.1（30.32）．
2结果与讨论a. 在制备Ⅲ的重氮化反应中，采用倒加料操作以提高收率．由于原料及所制得重氮盐均难溶于水，于是先将原料溶于碳酸钠溶液中，再与亚硝酸钠混合．然后滴加到预先冷却的盐酸溶液中，析出游离胺立即与亚硝酸起重氮化反应，生成不溶于水的重氮盐．b. 采用对甲苯磺酸作为酯化催化剂，避免使用强腐蚀性催化剂硫酸，减少反应液对设备的腐蚀．Ⅳ酯化时，强吸电子基团磺酸基的存在，使得羧基的电子云密度降低，不利于酯化反应，因此反应时间较长．催化剂用量为总反应液质量的2.3%时收率较佳．c. 本法用五氯化磷进行氯化反应，较用氯化亚砜易于反应，提高收率．而相关文献［1112］报道的方法，先制备磺酸钠，再用二氯亚砜氯代生成Ⅴ的结果并不理想，条件苛刻，产率低，本法反应不但收率有提高，且依然有进一步提高收率的空间.
3结语a. 以5氨基2甲基苯磺酸（Ⅱ）为起始原料，经六步反应，合成了噻萘普汀重要中间体4氯2（N甲基N苯基胺磺酰基）苯甲酸甲酯（Ⅰ），目前国内极少见有关这一中间体的合成报道，中间体4氯2磺酰氯苯甲酸甲酯（Ⅵ）国内亦鲜见其合成报道．b. 合成过程操作简单，后处理方便，易于工业化，六步反应总收率高达44.2%．