《武汉工程大学学报》  2010年05期 31-34   出版日期：2010-05-31   ISSN:1674-2869   CN:42-1779/TQ

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苯基吡唑类衍生物的合成


0引言苯基吡唑类杀虫剂是一类通过阻滞GABA受体氯离子通道来破坏昆虫中枢神经系统，引起昆虫神经和肌肉的过度兴奋，导致昆虫惊厥、死亡［12］的新型杀虫剂.其中，法国拜耳公司开发上市的苯基吡唑类杀虫剂氟虫腈（fipronil）商品名锐劲特，由于其特殊的杀虫机制和高效的生物活性，曾在农业生产中起到了举足轻重的作用.但是，由于其对蜜蜂和鱼虾等水生生物的较大毒性，从而导致的对生物链的严重破坏，自2009年7月1日起氟虫腈已在我国境内停止销售和使用.所以，寻找杀虫活性好，生物选择性高，对蜜蜂、水生生物毒副作用小的新型杀虫剂已成为农药发展的迫切需求.郝艳丽对氟虫腈类化合物进行了CoMFA研究，建立了针对家蝇的CoMFA立体场和静电场等势图，并推断在4位NH2引入基团改变其电负性，对化合物的生物活性有很大的影响［3］.此外，尚未见到相关文献报道，在氟虫腈吡唑环4位—NH2引入酰基或者烷基，研究其杀虫活性和对蜜蜂、水生生物的毒副作用.基于以上计算机辅助药物设计理论依据，参考国内外文献报道［48］，本实验设计在氟虫腈吡唑环4位-NH2引入酰基或者烷基，对其进行结构修饰合成新化合物，以期发现杀虫活性好，对蜜蜂、水生生物毒副作用小的氟虫腈替代品种.本实验以2，6二氯4三氟甲基苯胺为原料，经重氮化，与2，3二氰基丙酸乙酯关环生成1(2，6二氯4三氟甲基)3氰基5氨基吡唑，并以此为母体，在吡唑环4位氨基分别引入酰基或者烷基，合成了9个苯基吡唑类衍生物，其中7个化合物(3a，3b,3c,4b,4d,4e,4f)为未见文献报道的新化合物.合成路线如图1所示.所有目标化合物均通过熔点确认，1H NMR和MS表征.此外，目标化合物杀虫活性和毒副作用测试已委托北京农业大学实施.
图1芳基吡唑类化合物的合成路线
Fig.1The synthesis scheme of phenylpyrazole derivatives注：3a：R1=Me;3b：R1=isopropyl;3c:R1=benzyl;4a:R2=Me;4b:R2=isopropyl;4c:R2=phenyl;4d:R2=4chlorophenyl;4e:R2=4methoxybenyl;4f:R2=4nitrophenyl.反应条件：(a) NaNO2, H2SO4, AcOH, ethyl 2,3dicyanopropanoate,NH3·H2O. (b) R1X, NaH, THF. (c) R2COCl, AlCl3, CH2Cl2.1实验部分1.1仪器与试剂 RY1型熔点仪；varian MercuryVx 300型核磁共振仪（CDCl3为溶剂，TMS为内标或DMSO为溶剂，TMS为内标）；Finnigan Trace LCMS型质谱仪.所用试剂均为分析纯.
1.21(2，6二氯4三氟甲基)苯基3氰基5氨基吡唑(2)［9］的制备在冰盐浴下，向装有亚硝酸钠8.3 g(0.12 mol)的三口烧瓶250 mL中，缓慢滴入混酸溶液60 mL(浓硫酸/冰乙酸: 1/1)、保持反应温度在0～5 ℃，得到乳白色稀糊状物.继续搅拌反应15 min后，向体系内滴加2，6二氯4三氟甲基苯胺(1)23 g(0.1 mol)的乙酸溶液(50 mL)，滴加完毕，缓慢升温至55～60 ℃，搅拌反应1 h.反应液冷却，得到浅棕色溶液.保持15 ℃以下，滴入2，3二氰基丙酸乙酯15 g(0.12 mol) 冰乙酸溶液(50 mL)，滴加完毕，继续搅拌1 h.反应液加水(50 mL)稀释，用二氯甲烷萃取(50 mL×3)，饱和氯化钠溶液洗涤，有机相减压浓缩至100 mL左右，冷却至常温，加入氨水(100 mL)，搅拌反应过夜.静置，分出下层二氯甲烷层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸，得棕红色固体.粗品用甲苯重结晶，得淡黄色晶体27 g，收率84％, m.p.140～141 ℃(141～142 ℃)［10］.
第5期陈达，等：苯基吡唑类衍生物的合成
武汉工程大学学报第32卷
1.31(2，6二氯4三氟甲基)苯基3氰基5(N,N二甲基)吡唑(3a)的制备［11］在圆底烧瓶中,加入60%的氢化钠53 mg(22 mmol)，四氢呋喃(5 mL)，冰浴下，滴加化合物(2)0.32 g(1 mmol)的四氢呋喃溶液(5 mL)，搅拌反应10 min，滴加碘甲烷0.32 g(2.2 mmol)的四氢呋喃溶液(5 mL).滴加完毕，室温搅拌2 h.反应液减压旋干，残余物加饱和氯化铵溶液淬灭，用二氯甲烷(5 mL×3)萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，减压旋蒸得棕色固体.粗品柱层析(石油醚/乙酸乙酯: 5/1)，得浅棕色晶体0.29 g，收率83％, m.p. 89～90 ℃. 1H NMR(CDCl3) δ: 2.6(s, 6H, CH3), 6.16(s, 1H, ArH), 7.75(s, 2H, ArH); MS (ESI): 349 (M+1).1.4用相同投料比,类似方法合成化合物3b～3c1(2，6二氯4三氟甲基)苯基3氰基5(N,N二异丙基)吡唑(3b)：淡黄色固体0.23 g，收率56％,m.p. 82～83 ℃.1H NMR(CDCl3)δ:1.2(d, 12H, CH3), 3.5(m, 2H, CH), 5.9(s, 1H, ArH), 7.78(s, 2H, ArH); MS(ESI): 405 (M+1).1(2，6二氯4三氟甲基)苯基3氰基5(N,N二苄基)吡唑(3c)：淡黄色固体0.38 g，收率76％,m.p.77～78 ℃.1H NMR(CDCl3)δ:4.0(s, 4H, CH2), 6.19(s, 1H, ArH), 7.05(m, 4H, ArH), 7.25(m, 6H, ArH),7.7(s, 2H, ArH); MS(ESI): 501 (M+1).
1.51(2，6二氯4三氟甲基)苯基3氰基5乙酰氨基吡唑（4a）的制备在50 mL圆底烧瓶中加入化合物(2)0.32 g (1 mmol)，三氯化铝0.4 g(3 mmol)的二氯甲烷溶液(10 mL), 冰浴下，滴入乙酰氯0.132 g(15 mmol)的二氯甲烷溶液(5 mL),室温搅拌过夜.反应液加冰水淬灭，用稀盐酸(1 mol/L)调pH值至3，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取(5 mL×2)，合并有机相，再用5%的氢氧化钠溶液反洗有机相，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸，得棕色固体.粗品柱层析(石油醚/乙酸乙酯: 4/1)，用得淡黄色晶体034 g，收率93％，m.p. 199～201 ℃ (204～205 ℃) ［12］.1H NMR(CDCl3)δ:2.15(s, 3H, CH3), 7.1(s, 1H, NH), 7.3(s, 1H, ArH), 7.8(s, 2H, ArH); MS(ESI): 363 (M+1).1.6用相同投料比,类似方法合成化合物4b～4f1(2，6二氯4三氟甲基)苯基3氰基5异丁酰氨基吡唑(4b)：淡黄色晶体0.37 g，收率96％, m.p. 215～217 ℃.1H NMR(CDCl3)δ:1.15(d, 6H, CH3), 2.4(m, 1H, CH), 7.0(s, 1H, NH), 7.1(s, 1H, ArH), 7.8(s, 2H, ArH); MS(ESI): 391 (M+1).1(2，6二氯4三氟甲基)苯基3氰基5苯甲酰氨基吡唑(4c)：淡黄色晶体0.4 g，收率95％, m.p.215～217 ℃ (210～212 ℃) ［13］.1H NMR(CDCl3)δ:7.28(s, 1H, ArH), 7.46～7.7(m, 5H, ArH), 7.83(s, 2H, ArH), 8.19(s, 1H, NH); MS(ESI):425 (M+1).1(2，6二氯4三氟甲基)苯基3氰基5对氯苯甲酰氨基吡唑(4d)：淡黄色晶体0.4 g，收率89％, m.p. 233～235 ℃.1H NMR(DMSO)δ:739(s, 1H, ArH), 7.57(d,J= 8.24 Hz, 2H, ArH), 7.6(d, J= 8.24 Hz, 2H, ArH), 8.3(s, 2H, ArH), 11.1(s, 1H, NH); MS(ESI):459 (M+1).1(2，6二氯4三氟甲基)苯基3氰基5对甲氧基苯甲酰氨基吡唑(4e)：淡黄色晶体0.43 g，收率96％, m.p.250～252 ℃.1H NMR(DMSO)δ:3.8(s, 3H, CH3), 7.0(d, J= 8.56 Hz, 2H, ArH), 7.33(s, 1H, ArH)，7.7(d, J= 8.56 Hz, 2H, ArH), 8.3(s, 2H, ArH), 10.8(s, 1H, NH); MS(ESI):455 (M+1).1(2，6二氯4三氟甲基)苯基3氰基5对硝基苯甲酰氨基吡唑(4f)：淡黄色晶体0.46 g，收率98％, m.p.241～244 ℃.1H NMR(CDCl3)δ:7.3 (s, 1H, ArH), 7.8(d, 2H, ArH), 8.21(1s, 1H, NH), 8.23～8.4(m, 4H, ArH). MS(ESI): 470 (M+1).3结果与讨论本实验在以中间体1(2，6二氯4三氟甲基)苯基3氰基5氨基吡唑 (2)经酰化反应制备化合物1(2，6二氯4三氟甲基) 苯基3氰基5乙酰氨基吡唑(4a)时，考察了不同强度的缚酸剂和路易斯酸作为酰化反应催化剂对反应收率的影响，实验结果如表1所示.如表1所示，选用的所有催化剂都可以催化此反应，但是缚酸剂作为催化剂反应收率均只在60%～75%之间，而选用路易斯酸作为催化剂反应收率提高到90%以上.此酰化反应，相比碱性催化剂，路易斯酸的催化效果更理想.表1催化剂对化合物4a合成收率的影响
Table 1Effect of catalyst on yeild of compound 4a
催化剂溶剂/15 mL温度/℃时间/h产率/%Et3NCH2Cl2常温1273〖4〗NCH2Cl2常温1269DMAPCH2Cl2常温1276K2CO3CH3CN常温1259KOHCH3CN常温1255AlCl3CH2Cl2常温1293ZnCl2CH2Cl2常温12914结语基于计算机辅助药物设计理论依据，参考国内外文献报道，本实验设计在氟虫腈吡唑环4位-NH2引入酰基或者烷基，对其进行结构修饰合成新化合物，以期发现杀虫活性好，对蜜蜂、水生生物毒副作用小的氟虫腈替代品种.以2，6二氯4三氟甲基苯胺为原料，经重氮化，与2，3二氰基丙酸乙酯关环生成1(2，6二氯4三氟甲基)苯基3氰基5氨基吡唑，并以此为母体，在吡唑环4位氨基分别引入酰基或者烷基，合成了共9个苯基吡唑类衍生物，其中7个化合物(3a，3b,3c,4b,4d,4e,4f)为未见文献报道的新化合物.所有目标化合物均通过熔点确认，1H NMR和MS表征，其活性测试工作已委托相关单位实施.此外，本实验还考察了不同催化剂对化合物4a合成收率的影响，发现路易斯酸的催化效果更被笔者认可.