《武汉工程大学学报》  2010年11期 25-27   出版日期：2010-11-30   ISSN:1674-2869   CN:42-1779/TQ

---

5(2氯乙酰基)6氯吲哚酮的合成


0引言5(2氯乙酰基)6氯吲哚酮(Ⅰ)是合成盐酸齐拉西酮［1］(Ziprasidone)的关键中间体.盐酸齐拉西酮为美国辉瑞公司开发的新型非典型广谱抗精神病药,用于治疗精神分裂症［23］.本品属5羟色胺和多巴胺受体拮抗剂,特别是对5HT的A2受体和DA的D2受体亲合力强,对急性或慢性、初发或复发精神分裂症均有很好疗效,对精神分裂症相关症状如视听幻觉、妄想、动机缺乏和逃避社会等有效.Ⅰ的合成文献少有报导,本文参考相关文献设计了一条简便易行的合成路线:以对氯邻硝基甲苯(Ⅱ)为起始原料,采用Ⅱ与草酸二乙酯缩合、水解、氧化［45］和脱羰四步反应一锅烩法制备对氯邻硝基苯乙酸(Ⅴ),然后经过铁粉和盐酸还原［67］制得对氯邻氨基苯乙酸(Ⅵ),接着在浓硫酸催化下环合［89］制得6氯吲哚酮［1011］(Ⅶ),最后经FriedelCrafts［1213］反应合成得到Ⅰ.该法原料便宜易得,操作简便,成本较低.其合成路线如下:1实验部分1.1实验仪器和试剂仪器:WRS2型微机熔点仪(上海申光)、Nicolet Impact 410型红外光谱仪(美国尼高力公司)、AVANCE500 MHz核磁共振波谱仪(瑞士Bruker公司).试剂:对氯邻硝基甲苯和草酸二乙酯为工业品,双氧水、氯乙酰氯和三氯化铝为分析纯试剂.1.2对氯邻硝基苯乙酸(Ⅴ)的制备向250 mL三口烧瓶中加入50 mL无水乙醇和2.00 g(0.087 mol)金属钠,搅拌反应完毕后降至室温,加入12.87 g(0.075 mol)对氯邻硝基甲苯与12.50 mL(0.092 mol)草酸二乙酯的混合溶液,升温回流1 h.反应完毕,降温至70 ℃,加50 mL水继续升温回流2 h.水蒸汽蒸馏回收原料后降至室温,再加入30%H2O2进行氧化脱羰反应(用10%NaOH溶液判断反应终点,不变红色即为终点).向反应液中加入200 mL水,置于冰箱中过夜.抽滤,滤液酸化至pH2有淡黄色粉末析出,收集固体干燥后得粗品Ⅴ.用无水乙醇∶水=1∶3重结晶,得到Ⅴ的针状结晶6.48 g,m.p. 165～168 ℃,收率40％.1HNMR(dDMSO,δ):12.66(s,1H,COOH), 8.16(d,1H,ArH), 7.83(q,1H,ArH), 7.60(d,1H,ArH), 3.99(s,2H,CH2) .IR(KBr,cm-1):3 100,3 033,2 868,1 697.1.3对氯邻氨基苯乙酸(Ⅵ)的制备向500 mL三口烧瓶中加入150 mL水,加热至40 ℃,加入8 g(0.143 mol)铁粉并用质量分数20％盐酸调节至pH3,继续升温至60 ℃,分批加入12.96 g(0.06 mol)Ⅴ与16 g(0.286 mol)铁粉,加毕,在60～80 ℃下反应10 h.然后加入碱液调节至pH8～9,搅拌30 min.抽滤,滤液酸化至pH3～4有白色固体析出,收集固体,干燥后得Ⅵ的白色粉末状固体10.50 g,mp 114～116 ℃,收率为94％.1.46氯1,3二氢吲哚酮(Ⅶ)的制备向100 mL三口烧瓶中加入20 g(0.11 mol)Ⅵ和30 mL甲苯,搅拌使其溶解完全,升温至110 ℃,然后滴加10 mL(18.4 g,0.188 mol)浓硫酸,保温反应2 h.抽滤,用水洗涤固体,干燥后得Ⅶ的浅褐色固体17.2 g,mp 195～198 ℃,收率为95％.1HNMR(dCDCl3,δ): 8.62(s,1H,NH),7.13(d,1H,ArH),7.00(q,1H,ArH),6.90(s,1H,ArH),3.52(s,2H,CH2). IR(KBr,cm-1): 3 464,3 024,2 979,1 663.
1.55(2氯乙酰基)6氯1,3二氢吲哚酮(Ⅰ)
的制备向250 mL三口烧瓶中加入100 mL二氯甲烷和60 g(0.44 mol)无水三氯化铝,在20 ℃下加入12.8 mL(0.17 mol)氯乙酰氯,搅拌45 min后加入20.03 g(0.12 mol)Ⅶ,在30 ℃反应24 h.降温至室温加入20 mL冰水,然后蒸出二氯甲烷,于15 ℃继续反应1 h.抽滤,分别用蒸馏水和甲醇洗涤,干燥后得到Ⅰ的固体24.58 g,mp 220～222 ℃(文献报道为210～211 ℃),收率为84.4％,含量达99%(GC).1HNMR(dAcetone,δ):7.70(s,1H,ArH),7.06(s,1H,ArH),4.90(s,2H,ClCH2),3.57(s,2H,CH2).IR(KBr,cm-1):346 1,3 305,1 715,1 862.2结果与讨论2.1采用一锅烩法制备对氯邻硝基苯乙酸(Ⅴ)本文设计了以Ⅱ和草酸二乙酯为原料经缩合、水解、氧化和脱羰的四步反应一锅烩制备Ⅴ,其工艺具有以下优点:a.大大减少了操作步骤、减少了繁琐的后处理,节约了成本;b.中间体Ⅲ、Ⅳ性质不稳定,不易提取分离,而采用一锅烩工艺就避免了分离的困难与麻烦;c.由于不必分离中间体,可大大减少分离过程中的损失,收率较高.该法的四步总收率可达40％.第11期郭希,等:5(2氯乙酰基)6氯吲哚酮的合成
武汉工程大学学报第32卷
2.2还原反应温度对Ⅵ收率的影响采用铁粉、盐酸催化还原Ⅴ制备Ⅵ的反应中,实验证实对反应影响最大的因素是反应温度,本研究主要探讨了还原温度对Ⅵ收率的影响.其他条件同实验部分,考察铁粉催化还原温度对中间体Ⅵ收率的影响,其实验结果见表1.表1还原温度对Ⅵ收率的影响
Table 1Effect of Iron activation temperature on product yield(Ⅵ)
序号温度/℃收率/％120602409436020由表1可见,还原温度过低,铁粉活化程度不够,还原效果较差,收率不高.当温度过高时铁粉容易结块,影响还原效果,收率很低.故还原温度以40 ℃为宜,收率可达94％.2.3浓硫酸的用量对Ⅶ收率的影响在110 ℃,以廉价的浓硫酸催化Ⅵ环合制得Ⅶ,主要考察了浓硫酸的用量对中间体Ⅶ收率的影响.其他条件同实验部分,其实验结果见表2.表2浓硫酸的用量对Ⅶ收率的影响
Table 2Effect of sulfuric acid amount on product yield(Ⅵ)
序号n(Ⅵ)∶n(浓硫酸)收率/%11∶1.003021∶1.306531∶1.679541∶1.802051∶2.000由表2可见,浓硫酸的用量对环合反应影响较大,当浓硫酸的用量较少时环合效果较差,收率不高.当浓硫酸的用量过多时,不但收率会大大下降,产物色泽会很深,甚至得不到环合产物.故n(Ⅵ)∶n(浓硫酸)=1∶1.67为宜,收率可达95%.2.4摩尔比对Ⅰ收率的影响其他条件同实验部分,考察Ⅶ与氯乙酰氯的摩尔比对Ⅰ收率的影响,其实验结果见表3.表3摩尔比对Ⅰ收率的影响
Table 3Effect of the molar ratio on product yield(Ⅰ)
序号n(Ⅶ)∶n(氯乙酰氯)收率/%11∶1.045.621∶1.262.331∶1.484.441∶1.684.0由表3可见,氯乙酰氯过量对反应有利,当n(Ⅶ)∶n(氯乙酰氯)=1∶1.4时,反应收率较高,而当继续增加氯乙酰氯的用量Ⅰ的收率变化不大.因此,以n(Ⅶ)∶n(氯乙酰氯)=1∶1.4为宜,收率可达84.4%.3结语本实验设计了一条齐拉西酮关键中间体Ⅰ的简便易行的合成路线,并研究了Ⅰ的合成工艺:以对氯邻硝基甲苯和草酸二乙酯为原料采用一锅烩进行缩合、水解、氧化和脱羰反应制得Ⅴ,四步收率达40％;以铁粉和盐酸还原Ⅴ制得Ⅵ,温度为40 ℃,在pH=3反应,收率可达94％;采用廉价的浓硫酸脱水环合制备Ⅶ,n(Ⅵ)∶n(浓硫酸)=1∶1.67,温度110 ℃,收率高达95％;最后用三氯化铝催化进行FriedelCrafts制得Ⅰ,n(Ⅶ)∶n(氯乙酰氯)＝1∶1.4,温度30 ℃,收率为84.4％,含量达99%(GC).该合成的总收率为34.8%,Ⅰ的结构经1H NMR和IR确认.该法原料便宜易得,操作简便,合成成本较低,适合工业化生产.