《武汉工程大学学报》  2014年05期 1-4   出版日期：2014-05-31   ISSN:1674-2869   CN:42-1779/TQ
多韦替尼乳酸盐的合成


0引言多韦替尼乳酸盐（Dovitinib Lactic Acid Salt）化学名为4氨基5氟3〔5(4甲基哌嗪1基)1H苯并咪唑2基〕2(1H)喹啉酮的乳酸盐，分子式 C21H21FN6O·C3H6O3.通过抗增殖活性和抗血管生存活性表现出抗肿瘤作用.多韦替尼在肝癌细胞的异种移植的模型实验中，具有抗肿瘤的作用.多韦替尼乳酸盐是在隔绝空气的情况下,5卤2硝基苯胺和4甲基哌嗪［12］在无水乙醇中回流12 h,得到5(4甲基哌嗪基1基)2硝基苯胺［3 ］(2)，然后把硝基还原得4(4甲基哌嗪基1基)邻苯二胺［4］(3),在酸性条件下与3乙氧基3亚胺基丙酸乙酯盐酸盐(4)回流成环,得苯并咪唑化合物［5］（5）,然后在碱性条件下化合物5与2氨基6氟苯腈环合得多韦替尼［68］，最后多韦替尼与乳酸成盐得到多韦替尼乳酸盐.虽然该合成路线步骤相对较少,但收率不高,并且中间产物\[4(4甲基哌嗪基1基)邻苯二胺\]在空气中易变质,而且整个后处理过程中存在操作繁琐等缺点.实验针对上述合成路线的缺点做了如下改进:a、合成化合物2时不再使用无水乙醇作为溶剂,直接用4甲基哌嗪既做溶剂同时也做反应物.b、化合物3苯环上含有两个氨基在空气中不稳定,用锌粉在酸性条件下、硫代化物还原,由于反应温度比较高，而产物比较容易氧化，容易出现杂质,需要纯化且后处理比较复杂,而改用质量分数为10%的湿Pd/C催化氢化还原后,便于实验过程中的操作,保证隔绝空气，避免产物的氧化，过滤反应液可获得化合物3的乙醇溶液投入下一步,不会影响实验结果;c、同时化合物5不需要过柱纯化,在碱性条件下进行下一步环合反应,可以得到多韦替尼,反应的后处理简单，产率不仅没有降低而且还有所提高.具体的合成路线见图1.1实验部分1.1仪器和原料1.1.1仪器熔点仪；Waters600E高效液相色谱仪(美国Waters公司)；低温冷却液循环泵(巩义市英峪予华仪器厂)；ZF3三用紫外分析仪(巩义市英峪予华仪器厂).1.1.2试剂5氯2硝基苯胺(国药集团化学试剂有限公司,质量分数为97%);3乙氧基3亚胺基丙酸乙酯盐酸盐(上海德默医药科技有限公司,质量分数为95%);其他试剂均为国产分析纯,未经特别说明,均未处理.图1多韦替尼乳酸盐的合成路线Fig.1Synthesis route of Dovitinib lactic acid salt1.2操作步骤1.2.15（4甲基哌嗪）2硝基苯胺（2）的制备2硝基5氯苯胺125 g（0.724 mol）加入三颈瓶中，再加入218 g（2.18 mol）4甲基哌嗪，加冷凝管，N2保护，100 ℃下反应过夜，TLC（薄层色谱）显示反应进行彻底，原料点消失，将反应液缓慢倒入500 mL水的1 L的烧杯中，边倒边搅拌，逐渐有黄色固体析出.过滤，固体用水250 mL分散洗涤，搅拌0.5 h，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚125 mL洗涤两次，得固体，将固体置于真空干燥箱在50 ℃干燥.得到167.5 g黄色固体.收率约为97.8%.熔点：152.5 ℃（文献［1］值151～153 ℃）.1.2.22氟6胺基苯腈（7）的制备将2,6二氟苯腈150 g加入1 000 mL三颈瓶中，装有冷凝管，温度计，加入800 mL二甲亚砜，通氨气，升温到75～90 ℃，调节通氨气的量，控制内温不超过90 ℃，通氨气约8 h ，TLC监控反应到原料消耗完了，将反应液趁热缓慢的倒入10 L水中，边倒水边搅拌，慢慢地会有白色固体析出，静置，冷却到室温，过滤干燥得产品约130 g，熔点：125.2 ℃（文献［8］值124～127 ℃）收率约85%.1.2.32胺基4（4甲基哌嗪）苯胺（4）的制备一个500 mL的四口瓶，装有机械搅拌桨、温度计、冷凝管和进气口.将化合物(2)固体30 g（0.127 mol）加入500 mL四口瓶中，加入300 mL无水乙醇，3 g（0.002 8 mol）质量分数为10%Pd/C，通氢气，搅拌到溶液中无固体，TLC显示原料消失.反应时间为6 h.趁热过滤，用乙醇洗滤饼.1.2.46（4甲基哌嗪）1氢苯并咪唑2乙酸乙酯（5）的制备在上一步反应液中，加入62 g（0.317 mol）3乙氧基3亚胺基丙酸乙酯盐酸盐，用氮气置换反应体系里的氢气，通氮气保护，升温到80 ℃，回流过夜，TLC监控到反应完全，旋干乙醇，加二氯甲烷300 mL，加水30 mL，用氨水调至碱性pH约10，有机层用水洗涤，无水硫酸镁干燥，旋干得白色固体，干燥约28.2 g，二步收率约74%.1.2.5多韦替尼的制备将化合物(5)白色固体21 g（69 mmol）加入1 000 mL四口瓶中，装有配套的冷凝管，机械搅拌浆、、温度计和进气口.加无水四氢呋喃（重蒸过的）300 mL，白色固体完全溶解.将化合物(7)白色固体9.5 g溶解在50 mL四氢呋喃(THF)中，加入四口瓶中，升温到40 ℃，缓慢滴加KHMDS（1 mol/L）310 mL，反应放出大量热，升温明显，保持40 ℃下反应过夜，旋去约1/2（300 mL）的四氢呋喃，倒入1 500 mL水中，析出黄绿色固体，在真空干燥箱中干燥得固体约 12.9 g，熔点：286.5 ℃(文献［1］值：285～287 ℃)收率约47.9%.1.2.6多韦替尼乳酸盐的制备将多韦替尼12.4 g，加无水乙醇100 mL，水8.7 mL，加入乳酸6.3 g，加热回流0.5 h，冷却到0 ℃，无固体析出，旋干乙醇，加乙腈100 mL，析出黄灰色固体，过滤、干燥得固体13.1 g，收率约为85%.第5期陈金芳，等：多韦替尼乳酸盐的合成武汉工程大学学报第36卷2结果与讨论2.1溶剂对5(4甲基哌嗪基1基)2硝基苯胺收率的影响在5(4甲基哌嗪基1基)2硝基苯胺的制备中,实验不需要额外的溶剂,而是将4甲基哌嗪既作为溶剂又作为反应物,将反应体系温度提升至100 ℃，提高了反应速率，缩短了反应时间.反应过夜后，TLC检测反应发现原料5氯2硝基苯胺消耗完了.通过工艺改进后,提高了产率,节约了成本,且简化了后处理过程,使其更加具有工业化生产潜力.此步反应是取代反应，通常需要在溶剂中反应，但是由于甲基哌嗪本身是液体，可以同时作为反应物又作为溶剂.本实验考察了使用不同的溶剂对产物收率的影响，实验结果见表1.表1溶剂对化合物（2）收率的影响Table 1Influence of solvent on yield of compound(2)序号溶剂反应温度/ ℃收率/%1无溶剂10597.82乙醇（质量分数为95%）10598.33无水乙醇10598.54去离子水10597.55氯化钠+去离子水10593.96乙二醇10592.774 mol/L氯化钠溶液10596.12.2反应温度对2氟6胺基苯腈（7）收率的影响不同的反应温度对产物的收率有很大的影响，温度较低时，反应物中的活化分子的数量较小，随着温度的升高，活化分子的百分比增加，反应也会剧烈；但是随着温度的不停的升高，反应物分子中的反应位点增多，副反应增加，不仅增加了后处理的难度，而且产率下降.温度对化合物（7）收率的影响.结果如表2.表2反应温度对化合物（7）收率的影响Table 2Influence of reaction temperature on yield of compound (7)序号温度/℃反应所需时间/h收率/%140反应不完全2260反应不完全14380156049088551006656120450温度对化合物（7）收率的影响较大，随着温度的升高相应增加，当温度高于90 ℃时，化合物（7）的收率相应下降，故反应温度选择90 ℃比较合适.2.3不同的还原体系对2胺基4（4甲基哌嗪）苯胺（4）收率的影响制备2胺基4（4甲基哌嗪）苯胺时,本实验比较了铁（锌）粉酸性条件下还原、钯碳催化加氢氢化、硫代化物的还原、氯化亚锡还原等方法.钯碳氢化条件下还原效果较好,并且没有掉卤素的问题出现，并且操作简单,无污染，且不需要经过提纯直接投入下一步反应,避免了2胺基4（4甲基哌嗪）苯胺易氧化的问题，减少了副产物的生成,又有利于中试放大.能够还原芳香环上的硝基有很多.通常用的方法有铁（锌）粉酸性条件下还原、钯碳催化氢化、硫代化物、氯化亚锡还原等方法，于是对它们的还原的效果进行探讨，由于还原的产物比较容易氧化，故而直接进行下一步的反应，故一起计算两步反应的收率.实验结果见表3.最终确定使用质量分数为5%的钯碳还原体系，其不需要进行后处理，直接作为下一步的反应液，操作简单，避免了产物与空气的接触，同时也节省了下一步的溶剂.表3不同的还原体系对化合物（4）收率的影响Table 3Influence of different reducesystem on yield of compound (4)序号还原体系是否后处理两步收率/%1铁粉否65.02质量分数5%的钯碳否74.93锌粉否72.14NaSH是45.25Na2S是47.46保险粉是53.47氯化亚锡否64.82.4不同强度的碱对多韦替尼（4）收率的影响 制备多韦替尼时，实验比较了叔丁醇钾、六钾基二硅基氨基钾的使用，溶剂用甲苯、THF的比较，KHMDS的THF组合反应的效果较好，副产物少，后处理方便，有利于中试放大，见表4.表4不同强度的碱对多韦替尼（4）收率的影响Table 4Influence of different base on yield of compound (4)序号碱的类别反应温度/ ℃收率/%1钠氢4010.62氨基钠4023.33叔丁醇钾4039.74六甲基二硅基氨基钾4047.93结语以5氯2硝基苯胺原料,通过芳香亲核取代、钯碳催化氢化还原及在酸性条件下环合与在碱性条件下环合、与乳酸成盐合成多韦替尼乳酸盐,总收率达到44.5%,经过改进后的工艺,操作更加简便,成本较之前降低了,适合进一步进行中试放大研究.致谢本研究得到湖北省武汉工程大学分析与测试中心邹菁教授的支持与帮助，在此表示感谢！