《武汉工程大学学报》 2015年07期
19-23
出版日期：2015-07-31
ISSN:1674-2869
CN:42-1779/TQ
６－甲基－８－氨基喹啉的合成
０ 引 言１，１０－菲罗啉是由两个吡啶环与一个苯环稠合而成的具有共轭大π键化合物，它既是σ电子给体，也是π电子受体，平面刚性结构和共轭大π键使其具有较好的配位能力，可在温和条件下合成配位数和空间结构不同的配合物［１－３］. １，１０－菲罗啉配合物的性质与环上取代基的电子效应和空间效应有关，因此通过亲核或亲电取代在１，１０－菲罗啉的不同位置上引入不同的取代基和官能团，可得到许多结构新颖的配合物，并在分析测定、催化化学、生物无机化学中ＤＮＡ分子探针和材料化学中的有机电致发光等领域有广泛的用途［４－６］. ５－甲基－１，１０－菲罗啉因５位甲基的弱给电子效应使其具有独特的配位能力. 课题组最近也发现，５－甲基－１，１０－菲罗啉与铜离子配位后，能显著改善Ｃｕ２＋／Ｃｕ＋的氧化还原电势，作为催化剂能高效地活化分子氧，催化甲醇氧化羰基化合成碳酸二甲酯. ５－甲基－１，１０－菲罗啉的传统合成方法是以６－甲基－８－氨基喹啉、浓硫酸和甘油为原料经缩合得到５－甲基－１，１０－菲罗啉，其中６－甲基－８－氨基喹啉的合成是关键. ６－甲基－８－氨基喹啉是以４－甲基－２－硝基苯胺、浓硫酸和甘油为原料经缩合得到中间体６－甲基－８－硝基喹啉、再经还原得到，如图１所示. ６－甲基－８－硝基喹啉的合成中［７］，为提高产物收率通常使用４－甲基－１，２－二硝基苯、ＦｅＣｌ３、ＣｕＣｌ２或Ｉ２等为氧化剂，但４－甲基－１，２－二硝基苯具有一定的毒性，与产物的分离困难；ＦｅＣｌ３和ＣｕＣｌ２在后处理中易产生沉淀，污染环境；Ｉ２的价格昂贵、容易升华，脱离反应体系［８-９］. ６－甲基－８－硝基喹啉的还原一般使用金属（铁粉、锌粉或氯化亚锡）还原法或催化加氢，其中前者环境污染较严重，后者环境友好，但氢气的使用存在较高的安全隐患、且反应活性高容易过度加氢，降低反应收率［１０－１２］. 因此，针对上述问题，本文对６－甲基－８－硝基喹啉合成中的氧化剂、６－甲基－８－硝基喹啉加氢中的氢源和催化剂进行了筛选和探索研究，并对两步合成的工艺条件分别进行了优化. 图１ ６－甲基－８－氨基喹啉的合成路线Ｆｉｇ.１ Sｙｎｔｈｅｓｉｓ ｒｏｕｔｅ ｏｆ ６－ｍｅｔｈｙｌ－８－ｎｉｔｒｏ－ｑｕｉｎｏｌｉｎｅ１ 实验部分１．１ 主要仪器与试剂仪器：ＤＦ－１０１ｓ恒温加热磁力搅拌器（郑州长城科工贸有限公司）、旋转蒸发仪、熔点仪、ＥＱＵＩＮＯＸ５５ 傅里叶变换红外光谱仪、ＡＤＶＡＮＣＥ ５００ Ｈｚ 核磁共振仪. 试剂：丙三醇、浓硫酸、碘化钾（ＫＩ）、４－甲基－２－硝基苯胺、质量分数８５％水合肼、二氯甲烷、乙醇、石油醚、浓氨水、苯（以上试剂均为中国医药集团上海化学试剂公司，ＡＲ）、质量分数１０％Ｐｄ/Ｃ. １．２ ６－甲基－８－硝基喹啉的合成１００ ｍL的三口烧瓶中加入９．２ ｇ （９９．９ ｍｍｏｌ）的甘油，在１６０ ℃下加热１ｈ，然后于氮气流中自然冷却至１１０ ℃，加入５ ｇ（３３ ｍｍｏｌ） ４－甲基－２－硝基苯胺和０．５４ ｇ（３．３ ｍｍｏｌ）的ＫＩ，剧烈搅拌下升温至１４０ ℃，再缓慢滴加５ ｍｌ（９３．３７ ｍｍｏｌ）浓硫酸. 滴加完毕，继续反应３ ｈ，冷却至室温，用二氯甲烷萃取，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤、旋蒸，所得固体用甲醇：正己烷（１∶１０）的溶液洗涤，再用乙醇重结晶，得红色针状６－甲基－８－硝基喹啉晶体４．５４ ｇ，收率：７３．１％，熔点１２１～１２２ ℃. ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ－１）：３０４９，２９６４，２９１４，２８５２，１６３０，１５２９，１５０７，１４２５， １３５９， ６２６. １．３ ６－甲基－８－氨基－喹啉的合成在２５０ ｍL的三口烧瓶中加入３ ｇ（１６ ｍｍｏｌ）的６－甲基－８－硝基喹啉，０．３０ ｇ质量分数１０％的Ｐｄ/Ｃ及４０ ｍL乙醇，缓慢滴加质量分数８５％水合肼２ ｇ的乙醇溶液，回流反应９ ｈ，趁热过滤，旋蒸得粗品. 将该粗品经色谱柱分离，洗脱系统选择乙酸乙酯：己烷（１∶３）. 最后用石油醚重结晶，得黄色针状６－甲基－８－氨基－喹啉晶体１．８６ ｇ，收率：７３．５％，熔点７２．４～７３ ℃. ＩＲ（ＫＢｒ， ｃｍ－１）∶３ ３６２，３ ０５８，２ ９６４，２ ９１４，２ ８５２，１ ５１１，１ ４２４， １ ６２２； １ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）∶８．６９（ｄｄ， １Ｈ），９．０９（ｄｄ， １Ｈ）， ８．３１（ｄｄ， １Ｈ）， ８．０８（ｄｄ， １Ｈ）， ７．５５（ｄｄ， １Ｈ），７．６２（ｄｄ， １Ｈ），７．４９（ｓ， １Ｈ），２．４３（ｓ， ３Ｈ）． ２ 结果与讨论本研究采用Ｓｋｒａｕｐ法合成６－甲基－８－硝基喹啉，即以４－甲基－２－硝基苯胺、浓硫酸和甘油为原料经缩合得到中间体６－甲基－８－硝基喹啉，再通过选择性加氢得到６－甲基－８－氨基喹啉. ２．１ ６－甲基－８－硝基喹啉的合成工艺优化２．１．１ 氧化剂的选择 Ｓｋｒａｕｐ法合成６－甲基－８－硝基喹啉的反应分为4步：第1步，甘油在浓硫酸的作用下脱水生成丙烯醛；第2步，４－甲基－２－硝基苯胺与丙烯醛进行Ｍｉｃｈａｅｌ加成，生成１，２－加成产物；第3步，硫酸催化环化和脱水，生成６－甲基－８－硝基二氢喹啉；第4步，６－甲基－８－硝基二氢喹啉氧化脱氢生成６－甲基－８－硝基喹啉. 其反应过程如图２所示. 反应中氧化剂主要用于６－甲基－８－硝基二氢喹啉的脱氢，论文比较了ＦｅＣｌ３、硝基苯、ＣｕＣｌ２、Ｆｅ２Ｏ３以及ＫＩ／浓Ｈ２ＳＯ４作为氧化剂对合成６－甲基－８－硝基喹啉的影响. 结果如表１所示. 图２ ６－甲基－８－硝基喹啉的合成Ｆｉｇ.２ Sｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ６－ｍｅｔｈｙｌ－８－ｎｉｔｒｏ－ｑｕｉｎｏｌｉｎｅ表1 不同氧化剂对反应的影响Table 1 Effect of oxidant agents on the reaction从表１可知，以ＦｅＣｌ３和ＣｕＣｌ２为氧化剂时，６－甲基－８－硝基喹啉的收率从硝基苯的２１．３％提高到了２７％；而使用Ｆｅ２Ｏ３时产物的收率能进一步提高到３８．６％. 碘也可用作该反应的氧化剂，但考虑到反应体系中的浓硫酸过量，且浓硫酸能将碘离子原位氧化成碘，因此研究了碘化钾／浓硫酸对合成６－甲基－８－硝基喹啉的影响. 从表１可知，当以碘化钾/浓硫酸为氧化剂时，６－甲基－８－硝基喹啉的收率最高，达到６８．３％. 这可能与碘的氧化还原电势φ（Ｉ２／Ｉ－）０．５４ Ｖ与该反应的高效氧化剂Ａｓ２Ｏ５的氧化还原电势０．５６ Ｖ相近有关［８-９］. 另外，ＫＩ／浓硫酸作为氧化剂不但可以避免Ａｓ２Ｏ５的剧毒，而且碘化钾易溶于水，后处理比ＦｅＣｌ３、ＣｕＣｌ２等更简单，因此选取ＫＩ／浓Ｈ２ＳＯ４为氧化剂. ２．１．２ 氧化剂用量的影响 Ｓｋｒａｕｐ合成法中，碘与苯胺的物质的量之比常大于１∶１，而碘的价格较高，因此生产成本高. Ｓｋｒａｕｐ反应中，由于浓硫酸的用量为４－甲基－２－硝基苯胺的３倍，且其氧化性能将碘离子氧化成碘，而碘选择性地氧化６－甲基－８－硝基－二氢喹啉为６－甲基－８－硝基喹啉后，自身又被还原成碘离子，这样碘离子实际上是传递电子的媒介（如图３所示），因此碘化钾的用量应该只需催化量即可. 故在ｎ（４－甲基－２－硝基苯胺）∶ｎ（甘油）∶ｎ（浓硫酸）＝１∶３∶３、反应时间３ ｈ、温度１４０ ℃的条件下，研究了碘化钾的用量对合成６－甲基－８－硝基喹啉的影响. 图３ ＫＩ的氧化还原Ｆｉｇ.３ Rｅｄｏｘ ｏｆ ＫＩ由图４可知，随着碘化钾与４－甲基－２－硝基苯胺的物质的量之比从０．０２∶１增加到０．１∶１，６－甲基－８－硝基喹啉的收率从５５．０％增加到了７３．１％. 这表明提高ＫＩ的用量可以原位提高氧化剂Ｉ２的浓度，从而增加氧化反应速率，有利于产物收率的提高. 当碘化钾的用量从０．１∶１增加到０．１２∶１时，收率仅增加到了０．２％，基本维持不变；随着物质的量之比进一步增加到１∶１，收率反而下降到６８．３％，因而适宜的碘化钾与４－甲基－２－硝基苯胺的物质的量之比为０．１∶１. 图４ 碘化钾用量对反应的影响Ｆｉｇ.４ Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ａｍｏｕｎｔ ｏｆ ＫＩ ｏｎ ｔｈｅ ｒｅａｃｔｉｏｎ图５ 反应温度对反应的影响Ｆｉｇ．５ Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ ｏｎ ｔｈｅ ｒｅａｃｔｉｏｎ２．１．３ 反应温度影响 在ｎ（４－甲基－２－硝基苯胺）：ｎ（甘油）∶ｎ（浓硫酸）＝１∶３∶３、ｎ（ＫＩ）∶ｎ（４－甲基－２－硝基苯胺）＝０．１∶１、反应时间３ ｈ的条件下，研究了反应温度对合成６－甲基－８－硝基喹啉的影响. 从图５可知，温度为１１０ ℃时，反应速率低，收率仅２０．４％；随着温度升高，反应速率加快，收率不断增加；当温度为１４０ ℃时，收率最高，达到７３．１％. 但继续升高温度，由于浓硫酸的强氧化性，反应中的原料和产物易被碳化，产生大量的焦油，从而收率下降. 另外焦油不仅会吸附一些产物，而且也给后续产品的分离提纯带来困难. 因此合适的反应温度为１４０ ℃. 图５ 反应温度对反应的影响Ｆｉｇ．５ Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ ｏｎ ｔｈｅ ｒｅａｃｔｉｏｎ２．１．４ 反应时间对收率的影响 在ｎ（４－甲基－２－硝基苯胺）∶ｎ（甘油）∶ｎ（浓硫酸）＝１∶３∶３、ｎ（ＫＩ）∶ｎ（４－甲基－２－硝基苯胺）＝０．１∶１，反应温度１４０ ℃的条件下，考察了反应时间对合成６－甲基－８－硝基喹啉的影响. 由图６可知，反应时间过短，反应不充分，６－甲基－８－硝基喹啉的收率低；随着反应时间的延长，反应充分，收率不断提高. 当反应时间为３ ｈ时，收率达到最大值７３．１％. 反应时间超过３ ｈ后，由于反应温度高和浓硫酸的强氧化性，原料和产物容易碳化，副产物焦油增多，收率下降. 因此优化反应时间为３ ｈ. 图６ 反应时间对反应的影响Ｆｉｇ.６ Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｔｉｍｅ ｏｎ ｔｈｅ ｒｅａｃｔｉｏｎ２．２ ６－甲基－８－氨基喹啉的合成工艺２．２．１ 催化剂用量 常用的铁粉、锌粉、ＳｎＣｌ２等还原剂的后处理繁琐，且环境污染严重；而催化加氢存在使用氢气的安全隐患等问题，因此本研究选用性能安全、反应条件温和的水合肼为氢源、质量 分数１０％的Ｐｄ/Ｃ为催化剂，在ｎ（水合肼）∶ｎ（６－甲基－８－硝基喹啉）＝２∶１，反应时间９ ｈ的条件下，讨论了催化剂的用量（Ｐｄ／Ｃ量占６－甲基－８硝基喹啉的质量百分数）对反应的影响，结果如图７所示.图７ 催化剂的用量对反应的影响Ｆｉｇ．７ Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ａｍｏｕｎｔ ｏｆ Ｐｄ／Ｃ ｏｎ ｔｈｅ ｒｅａｃｔｉｏｎ当质量分数１０％的Ｐｄ/Ｃ用量为３％时，６－甲基－８－氨基喹啉的收率为５４．８％. 随着催化剂用量的增加，反应中的活性中心数目增多，还原速率加快，收率逐渐提高；当质量分数１０％的Ｐｄ/Ｃ用量为１０％时，收率达到７３．５％. 此后继续增加催化剂的用量，由于受反应物分子吸附和扩散的影响，反应速率并没有明显增加，因此，产物收率增加并不明显. 故适宜的催化剂用量为１０％. ２．２．２ 水合肼用量影响 在质量分数１０％的Ｐｄ/Ｃ催化剂用量为１０％，反应时间９ ｈ的条件下，考察了水合肼与６－甲基－８－硝基喹啉的物质的量之比对合成反应的影响. 由图８可知，当物质的量之比为０．５∶１时，６－甲基－８－氨基喹啉的收率为５９．６％；随着水合肼用量的增加，收率逐渐增大，并在物质的量之比为２∶１时，产物收率达到７３．５％；继续增加物质的量至２．５∶１，产物的收率仅增加了０．４％，因此合适的水合肼与６－甲基－８－硝基喹啉的物质的量之比为２∶１. ２．２．３ 反应时间影响 在ｎ（水合肼）∶ｎ（６－甲基－８－硝基喹啉）＝２∶１，质量分数１０％的Ｐｄ/Ｃ催化剂用量为１０％的条件下，考察了还原反应时间对反应的影响，结果如图９所示. 当反应为６ ｈ，由于反应不充分，６－甲基－８－氨基喹啉的收率低，只有５３．６％. 随着反应时间延长到９ ｈ时，收率达到７３．５％，相比５ ｈ增加了１９．９％. 将反应时间继续由９ ｈ延长到１０ ｈ时，产物的收率仅增加了０．３％. 可见，反应时间以９ ｈ为佳. 图８ 水合肼用量对反应的影响Ｆｉｇ.８ Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ａｍｏｕｎｔ ｏｆ ｈｙｄｒａｚｉｎｅ ｈｙｄｒａｔｅ ｏｎ ｔｈｅ ｒｅａｃｔｉｏｎ图９ 反应时间对反应的影响Ｆｉ．ｇ ９ Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｔｉｍｅ ｏｎ ｔｈｅ ｒｅａｃｔｉｏｎ３ 结 论以４－甲基－２－硝基苯为原料，采用Ｓｋｒａｕｐ法合成６－甲基－８－硝基喹啉的优化条件为∶４－甲基－２－硝基苯胺、甘油、浓硫酸与ＫＩ的物质的量之比为１∶３∶３∶０．１，反应时间３ ｈ，反应温度１４０ ℃. 在此优化条件下，６－甲基－８－硝基喹啉的收率达７３．１％.采用水合肼为氢化试剂，在水合肼与６－甲基－８－硝基喹啉的物质的量之比为２∶１，催化剂用量为６－甲基－８－硝基喹啉质量的１０％，反应时间９ ｈ时，６－甲基－８－氨基喹啉的收率为７３．５％. ４－甲基－２－硝基苯胺为原料通过环化、还原两步反应合成６－甲基－８－氨基喹啉中间体，为后续合成５－甲基－１，１０－菲罗啉有机配体奠定了基础，对合成所需的５－甲基－１，１０－菲罗啉有机铜配合物催化剂具有重要作用. 致 谢感谢国家自然科学基金委员会的资助！