《武汉工程大学学报》 2017年04期
331-336
出版日期：2017-10-14
ISSN:1674-2869
CN:42-1779/TQ
硫酸锌糖浆稳定性的研究
锌是人体必需的微量元素，为体内许多酶的重要组成成份，具有促进生长发育、增强免疫力、抗感染、改善味觉等作用. 缺乏时，生长停滞、生殖无能、伤口不易愈合、机体衰弱，还可发生结膜炎、口腔炎、舌炎、食欲缺乏、异食癖、慢性腹泻、味觉丧失、痤疮等. 锌对儿童生长发育尤为重要. 硫酸锌糖浆可用于缺锌患者补锌，治疗小儿厌食症［1-5］、小儿缺锌［6-7］、痤疮［8］、小儿口腔溃疡［9］、复发性口疮［10］等多种病症.
处方：硫酸锌2 g，蔗糖650 g，羟苯乙酯0.48 g，乙醇适量，水适量，制成1 000 mL.
制法：取650 g蔗糖，350 mL~400 mL纯化水，加热至90 ℃~100 ℃，搅拌溶解，然后冷却至58 ℃~62 ℃，得溶液A；用体积分数95%乙醇2 mL~5 mL溶解0.48 g羟苯乙酯，加入到溶液A中，搅拌均匀，得溶液B；用50 mL~100 mL纯化水溶解2 g无水硫酸锌后加入到溶液B中，搅拌均匀后，加水至1 000 mL，搅拌均匀，即得.
硫酸锌糖浆质量标准（国家药品标准化学药品地方标准升国家标准第四册WS-10001-（HD-0382）-2002）中规定pH值为3.5~5.5，该产品按规定条件存放，该批pH值持续下降，不到720 d的有效期，即小于3.5（见表1），基于此，有必要使硫酸锌糖浆在有效期内，其pH值保持相对稳定.
1 实验部分
1.1 材料与试剂
硫酸锌、羟苯乙酯、枸橼酸、枸橼酸钠，湖南尔康制药股份有限公司生产；蔗糖，广西凤糖生化股份有限公司生产；乙醇，吉林省新天龙实业股份有限公司生产，皆为药用级. 氢氧化钠，分析纯. 口服液体药用PET瓶，佛山市南方包装有限公司生产.
1.2 实验方法
1.2.1 加pH调节剂调节硫酸锌糖浆的pH值 每个处方配制三批，每批1 000 mL将硫酸锌、蔗糖、羟苯乙酯分别用纯化水、体积分数95%乙醇溶解后，混匀，加批pH调节剂，再加水至1 000 mL，搅匀，即得. 样品分装于口服液体药用PET瓶中，40 ℃、RH75%进行加速试验，定期测定pH值（见表2）. （pH值按中国药典2010年版二部附录Ⅵ H［11］进行测定，下同）.
1.2.2 用枸橼酸-枸橼酸钠缓冲对作为硫酸锌糖浆的pH稳定剂 缓冲溶液的缓冲作用与酸/盐的比值、总浓度、各组分浓度之比有关，缓冲容量与总浓度成正比，组分浓度之比大多在1∶10之间，如果浓度相差悬殊，某一组分的浓度太小，溶液的缓冲能力就可能减弱. 枸橼酸钠水溶液pH值约为8，按m（枸橼酸）∶m（枸橼酸钠）（质量比）为1∶3、1∶6、1∶9、1∶12，总量为2、2.5、3.5、5.95（g/L）（见表3）进行，制备了样品：将硫酸锌、蔗糖、羟苯乙酯分别用纯化水、体积分数95%乙醇溶解后，混匀，依次加入枸橼酸、枸橼酸钠的水溶液，再加水至1 000 mL，搅匀，即得. 样品分装于口服液体药用PET瓶中，40 ℃、RH75%进行加速试验，定期测定pH值（见表4）.
2 结果与讨论
枸缘酸，化学名称2-羟基丙烷-1，2，3-三羧酸. 根据其含水量的不同，分为一水枸缘酸和无水枸缘酸，用途非常广泛，可做为食品抗氧化剂，pH调节剂， 增溶剂、缓冲剂等. 医药工业主要用作抗凝血剂、解酸药、矫味剂、化妆品等. 枸缘酸还有抑制细菌、增加防腐剂功效、稳定抗氧剂等作用. 枸缘酸具有螯合作用，能够防止因金属催化引起的氧化作用. 枸缘酸为食用酸类，可增强体内正常代谢，适当的剂量对人体无害.
枸缘酸钠，根据其含水量的不同，分为二水枸缘酸钠和五水枸缘酸钠，在食品、饮料、香料工业中用做酸度调节剂、风味剂、稳定剂、缓冲剂、乳化剂、膨胀剂、缓冲剂和防腐剂等；在医药工业中用做抗血凝剂、化痰药和利尿药. 在化学上是优良的络合剂. 联合国粮农与世界卫生组织对其每日摄入量不做任何限制，可认为该品属于无毒品. 枸缘酸钠具有良好的pH调节及缓冲性能、良好的稳定性. 枸橼酸钠是一种弱酸强碱盐，本实验研究中将枸橼酸钠与枸橼酸酸配伍，组成较强的pH缓冲剂，加热灭菌时及贮存期内皆稳定，稳定硫酸锌糖浆pH值，优于其他常见的缓冲体系，效果良好.
加速试验考察结果显示，枸橼酸-枸橼酸钠缓冲对可以降低硫酸锌糖浆pH值的下降幅度，总浓度越高，效果越好. V（枸橼酸）（0.27 g/L）∶V（枸橼酸钠）（3.24 g/L）为1∶12，总量为3.5（g/L）时，硫酸锌糖浆的pH为5.32，超过内控5.3的标准上限；V（枸橼酸）（0.595 g/L）∶V（枸橼酸钠）（5.355 g/L）为1∶9，总量为5.95（g/L）时，硫酸锌糖浆的pH为5.19，与V（枸橼酸）∶V（枸橼酸钠）为1∶9，总量为3.5（g/L）的硫酸锌糖浆的pH值相当，但从经济性角度出发更符合生产需求；V（枸橼酸）（0.45 g/L）∶V（枸橼酸钠）（5.5 g/L）为1∶12，总量为5.95（g/L）时，硫酸锌糖浆pH为5.61，超过5.5的标准上限，故定一水枸缘酸用量为0.35 g/L，二水枸缘酸钠用量为3.15 g/L.
根据实验结果，确定了改进后的硫酸锌糖浆处方及制备工艺. 改进后的硫酸锌糖浆处方：
硫酸锌 2 g
蔗糖 650 g
羟苯乙酯 0.48 g
枸橼酸 0.35 g
枸橼酸钠 3.15 g
乙醇 适量
水 适量
定容 1 000 mL
改进后的硫酸锌糖浆制备工艺为：
取650 g蔗糖加350 mL纯化水加热至95 ℃搅拌溶解后，冷却至60 ℃，得溶液A；
用3 mL 体积分数95%乙醇溶解0.48 g羟苯乙酯，加入到溶液A中，搅匀，得溶液B；
用80 mL纯化水溶解2 g无水硫酸锌后加入到溶液B中，搅匀，得溶液C；
将0.35 g枸橼酸（C6H8O7?H2O）用80 mL纯化水搅拌溶化后加入到溶液C中，搅匀，得溶液D；
取3.15 g枸橼酸钠（C6H5O7Na3?2H2O），加入200 mL纯化水，水浴加热至55 ℃搅拌溶化，然后将所得溶液在搅拌下加入到溶液D中，搅拌均匀， 分装于口服液体药用PET瓶中，即得.
按改进后的硫酸锌糖浆处方工艺制备了三批样品，定期测定相关数据，结果见表5.
相对密度：按中国药典2010年版二部附录Ⅵ A［11］进行测定.
含量测定：硫酸锌糖浆含量测定多用络合滴定法，亦有比色法［12-13］、分光光度法［14］、紫外/分光光度法［15］等，中国药典收载的是硫酸锌口服溶液，口服溶液剂系将原料药物溶解于适宜溶剂中，制成供口服的澄清液体制剂. 硫酸锌口服溶液是用氨-氯化铵缓冲液控制酸度、铬黑T为指示剂，用乙二胺四醋酸二钠络合滴定测定硫酸锌的含量. 糖浆剂是含有原料药物的浓蔗糖水溶液，含蔗糖量不低于45%（g/mL），硫酸锌糖浆如用铬黑T为指示剂，指示终点易受糖浆中杂质及色素的影响，常有滞后现象，难以准确判断，用二甲酚橙做指示剂，指示终点不受影响，终点变色敏锐 . 无滞后现象［16］.
含量测定（按国家药品标准化学药品地方标准升国家标准第四册WS-10001-（HD-0382）-2002进行测定）：精密量取硫酸锌糖浆50 mL，加醋酸-醋酸铵缓冲液（pH6.0）10 mL，加二甲酚橙指示液2 mL，用乙二胺四醋酸二钠滴定液（0.05 mol/L）滴定至溶液由红色转变为橙色，即得. 每1 mL的乙二胺四醋酸二钠滴定液（0.05 mol/L）相当于14.38 mg的ZnSO4?7H2O.
长期试验结果显示，一水枸缘酸质量浓度为0.35 g/L、二水枸缘酸钠质量浓度为3.15 g/L时，稳定硫酸锌糖浆pH值的效果较好，二年效期内下降6.8%，未加pH稳定剂的硫酸锌糖浆pH值2年效期内下降44%（表1），差异显著. 试验中未发现pH值的下降与硫酸锌的含量及其测定有关联及影响，亦未见有相关文献报道.
3 结 语
在硫酸锌糖浆中加入一水枸缘酸（0.35 g/L）-二水枸缘酸钠（3.15 g/L）缓冲液，可使其pH值在2年的效期内保持相对稳定，提升了产品品质. 未见文献报道枸橼酸和枸橼酸钠与硫酸锌糖浆中其他成分有配伍禁忌，且枸橼酸和枸橼酸钠的加入对硫酸锌糖浆的有效成分含量无影响. 本文研究确定的稳定硫酸锌糖浆pH值的方法符合发明专利新颖性、创造性、实用性三要求，获得中国发明专利授权［17］