《武汉工程大学学报》 2020年02期
139-142
出版日期：2021-01-26
ISSN:1674-2869
CN:42-1779/TQ
手性芳氧苯氧烷酸香豆素酯类化合物的合成与生物活性
香豆素母核即含苯骈[α]吡喃酮，是由顺式邻羟基桂皮酸脱水而合成的内酯。香豆素类化合物广泛分布于蛇床子等利水渗湿中药［9］，低毒且对环境友好。已经有报道一些化合物具有广泛的杀细菌和植物真菌的效果。如蛇床子对辣椒疫霉病菌（Phytophthora capsici）具有很好的治疗和预防作用［10］；沈阳化工研究院开发的高端杀菌剂——丁香菌酯含有香豆素基团，同等有效剂量下对果树腐烂病和水稻纹枯病防效优于嘧菌酯［11-13］。本文利用分子杂交原理，分别对精喹禾灵和炔草酯的酯基进行结构修饰，将其酯基由环境有好的7-羟基香豆素基团替换，合成2种手性芳氧苯氧烷酸香豆素酯化合物，化学结构经1H NMR和旋光度两种表征方法确认，并进行初步盆栽法除草活性测试和杀螨测试。1 实验部分1.1 化学试剂与材料核磁共振仪（BRUKER，400 MHz，TMS内标）。7-羟基香豆素（上海毕得），4-二甲氨基 吡啶（武汉长城试剂），2-［4-（6-氯喹喔啉-2-基氧基）苯氧基］丙酸（自制），2-［4-（3-氟5-氯吡啶-2-基氧基）苯氧基］丙酸（自制），其他溶剂和试剂均为市售分析纯或化学纯。1.2 实验方法2-（4-（6-氯喹喔啉-2-基氧基）苯氧基）丙酸与二氯亚砜反应制备关键中间体酰氯（1），后和7-羟基香豆素经1步反应合成新化合物2；2-［4-（3-氟5-氯吡啶-2-基氧基）苯氧基］丙酸与7-羟基香豆素进行缩合反应合成化合物3，合成路线见图1和图2。1.2.1 中间体芳氧苯氧丙酰氯（1）的合成 取1.0 mol中间体2-［4-（6-氯喹喔啉-2-基氧基）苯氧基］丙酸于250 mL三口瓶中，后加入3 mol二氯亚砜，升温至75 ℃回流反应5 h，冷却至室温，浓缩除去大部分二氧化硫和氯化氢，得到浅黄色油状物，即中间体酰氯（1），未经处理直接投下一步。1.2.2 目标化合物合成 1） 化合物2的制备。 0.162 g （1.0 mmol）7-羟基香豆素于三口瓶中，加入20 mL 二氯甲烷溶解，后加入1.0 mmol三乙胺，和催化剂4-二甲基氨基吡啶（DMAP），冰浴条件下滴加1.2 mmol 2-（4-（6-氯喹喔啉-2-基氧基）苯氧基）丙酰氯的10 mL二氯甲烷溶液，约25 min滴完，室温反应3.0 h。反应完毕，有机层以稀盐酸洗涤2次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液浓缩除去溶剂得粗品，经柱层析［V石油醚∶V乙酸乙酯= 7∶1~5∶1］得到黄色油状物，收率80.8%。[[α]20D]=+28.33°（c=1，CH2Cl2）；1HNMR（400 MHz，CDCl3）δ： 8.69 （s， 1H， quinoxaline 3-H）， 8.05 （d， J=2.0 Hz， 1H， quinoxaline 5-H）， 7.70 （dd， J1= 9.2 Hz， J2=2.5 Hz， 2H， quinoxaline 8-H，phenyl）， 7.62 （dd， J 1= 8.8 Hz， J2= 2.2 Hz， 1H， quinoxaline 7-H）， 7.50 （d， J=8.4 Hz， 1H，CH=CH）， 7.24 （s， 2H， phenyl）， 7.08 （d， J= 7.6 Hz， 2H，C6H4）， 7.04 （d， J= 8.0 Hz， 2H，C6H4）， 6.42 （d， J = 9.6 Hz， 1H，CH=CH）， 5.04 （q， J= 6.7 Hz， 1H， CHCH3）， 1.84 （d， J=6.8 Hz， 3H，CH3）。 2）化合物3的制备。0.162 g（1 mmol）7-羟基香豆素和0.332 g （1.1 mmol） （R）-2-（4-（（3-氟-5-氯吡啶-2-基）氧基）苯氧基）丙酸溶于10 mL二氯甲烷中，冰浴条件下加入0.21 g （1.1mmol） EDCI，和0.25 mmol催化剂DMAP，撤去冰浴，室温反应12 h。反应完毕，反应液用质量分数10%碳酸钠水溶液洗涤2次，用水洗2次，饱和食盐洗涤2次，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液浓缩除去二氯甲烷后得粗品，经柱层析［V石油醚∶V乙酸乙酯= 5∶1~2∶1］得到2-羟基-2H-吡喃-7-基-（R）-2-（4-（（3-氟-5-氯吡啶-2-基）氧基）苯氧基）丙酸酯白色固体，收率67%。[[α]20D]=+25.50°（c=1，CH2Cl2）；1H NMR （400 MHz， CDCl3） δ ：7.90 （d， J = 2.2 Hz， 1H，pyridine）， 7.68 （d， J = 14.5 Hz， 1H，benzyl）， 7.48~7.52（m， 2H， benzyl， CH=CH）， 7.13~7.17 （m， 2H，benzyl，C6H4，3，5-H）， 7.07 （d， J = 2.2 Hz， 1H，pyridine）， 7.03~6.99 （m， 3H，C6H4，2，6-H，benzyl）， 6.41 （d， J=8.4 Hz， 1H，CH=CH）， 5.00 （q， J=6.8 Hz， 1H，CH）， 1.81 （d， J=6.8 Hz， 3H，CH3）； IR（KBr，cm-1）：3 344.45，3 081.51， 1 759.67，1 621.35， 1 505.07， 1 260.34， 1 012.72， 822.21。1.3 目标化合物的除草和杀螨活性测定1.3.1 除草活性测定 按《国家南方农药创制中心生测标准程序》［14］，用分析天平（0.000 1 g）称取一定质量的原药，用质量分数1%的吐温-80乳化剂的DMF配制成质量分数1.0%~5.0%的母液，然后用蒸馏水稀释备用。 盆栽法（进筛化合物）：取内径6 cm花盆，装复合土［V（菜园土）/V（育苗基质）=1∶2］至 3/4处，直接播种杂草靶标马唐和稗草（芽率≥85%），覆土厚度0.2 cm，待杂草长至3～4叶期左右备用，苗前土壤处理种植好杂草后即用于喷雾处理。各化合物按照 50 g/hm2有效成分剂量在自动喷雾塔施药后，待杂草叶面药液晾干后移入温室培养，30 d后调查结果。普筛结果：有效成分剂量为50 g/hm2时，茎叶喷雾处理，阳性对照是精喹禾灵，结果见表1。表1 芳氧苯氧基丙酸香豆素酯化合物的除草活性Tab.1 Herbicidal activity of 2-（4-Aryloxyphenoxy）propionicacid coumarin ester[化合物\&马唐\&稗草\&2\&100\&100\&3\&89.53\&94.81\&精喹禾灵\&100\&100\&]注：精奎禾灵有效成分剂量50 g/hm2化合物2和3在50 g/hm2剂量下，对单子叶杂草马唐和稗草有较高的茎叶喷雾处理抑制活性，其中化合物2对稗草和马唐抑制率为100%；化合物3对稗草抑制率为94.81%，对马唐的茎叶处理抑制率为89.53%，与精喹禾灵相当，说明于芳氧苯氧丙酸母核基础上引入香豆素环对活性有较大影响。1.3.2 杀螨活性测定 参照《国家南方农药创制中心生测标准程序》， 采用喷雾法［15］：供试靶标为朱砂叶螨， 将接有朱砂叶螨的蚕豆叶片于 Potter 喷雾塔下喷雾处理， 每个处理4次重复，处理后朱砂叶螨置于 24～27 ℃观察室内培养， 48 h后调查结果， 以毛笔触动虫体， 无反应视为死虫。试验浓度为 500 mg/L。普筛结果列入表2中。表2 芳氧苯氧基丙酸香豆素酯化合物的杀螨活性Tab. 2 Acaricidal activity of 2-（4-Aryloxyphenoxy）propionic acid coumarin ester[化合物\&抑制率 / %\&2\&-\&3\&60\&]在500 mg/L剂量下，该化合物对朱砂叶螨的抑制率为60%，具有较好的杀螨活性，可作为防治螨虫的候选化合物。2 结果与讨论目标化合物2和3分别采用酰氯和醇的酯化方法以及酸醇酯化方法，前者的合成收率高于后者，化合物3的合成收率低于70%，可能是底物7羟基香豆素的醇羟基活性较低，可以尝试将芳氧苯氧丙酸与N-羟基琥珀酰亚胺反应做成中间体活性酯，后再进一步与羟基香豆素进行酯交换，提高收率。化合物2和3在茎叶处以喷雾方式处理，在50 g/hm2剂量茎叶处理后对单子叶杂草马唐和稗草有较高的抑制活性，为100%，同等剂量下与阳性对照精喹禾灵的抑制活性相当；此外，化合物3对朱砂叶螨有较好防治效果，但仍需要进一步优化。3 结 论通过对已有商品化品种的结构修饰，引入天然香豆素基团，所合成的2种化合物2和3在较低剂量50 g/hm2对马唐和稗草均有较好的茎叶处理抑制活性，与精喹禾灵的同等剂量下的抑制活性相当；对朱砂叶螨也有一定的抑制率，该类化合物具有一定的研究价值。