《武汉工程大学学报》 2020年03期
237-245,252
出版日期：2023-03-14
ISSN:1674-2869
CN:42-1779/TQ
抗新型冠状病毒肺炎药物研究进展
冠状病毒是病毒大家族中的一小部分，人类已知的七类冠状病毒中的三类：非典型性肺炎病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus， SARS-CoV）、中东呼吸综合征病毒（Middle East respiratory syndrome coronavirus， MERS-CoV）和新型冠状病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2， SARS-CoV-2）［1］，对人类有较大的杀伤力。由SARS-CoV-2病毒导致的新型冠状病毒肺炎（Corona Virus Disease 2019， COVID-19）正在全球流行。据美国约翰斯·霍普金斯大学实时统计数据显示，截至北京时间2020年5月8日21：39，全球COVID-19确诊病例累计超过386万例，累计病亡超过26万例。部分国家COVID-19死亡率超过10%。2020年3月11日世界卫生组织（World Health Organization，WHO）认为COVID-19现在可以被表述为“大流行病”。COVID-19疫情的流行，给人类带来重大的生物安全威胁。COVID-19的临床症状主要为发热、胸闷、头痛、流鼻涕、咳嗽等，也可能会出现腹泻、身体乏力、恶心等症状（少数携带SARS-CoV-2的人无症状），重症患者可进展为呼吸困难甚至出现呼吸窘迫综合征［2］。目前，我国《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》（以下简称：诊疗方案第七版）描述COVID-19主要传播途径为呼吸道飞沫传播和密切接触传播，还可能存在气溶胶传播。SARS-CoV-2传染性强、传播速度快、流行范围广，目前已导致全球210多个国家和地区爆发疫情。目前，对于COVID-19的研究尚不完善，治疗用的特效药和预防用的疫苗尚未研发成功。因此，中国以及世界各地的研究团队都在加速研究治疗COVID-19的特效药及疫苗。本文就目前正在研发和使用的预防和治疗COVID-19的药物相关研究初步成果作一综述，主要包括可能用于治疗COVID-19的化学药、中药和生物药品等的研究概况，为人们抗击疫情提供参考。1 抗新型冠状病毒化学药1.1 瑞德西韦瑞德西韦（remdesivir，GS-5734）（结构式见图1）是由美国吉利德（Gilead）公司研发的核苷类似物，是一种比较广谱抗病毒药物。在细胞实验和动物模型上均显示出抗SARS-CoV和抗MERS- CoV活性，且在治疗埃博拉病毒（Ebola virus）感染的多中心随机对照临床试验中未见明显不良反应［3-4］。该药物分别于2015年9月在美国和2016年1月在欧洲获得治疗Ebola virus感染的孤儿药（即罕见药，用于预防、治疗、诊断罕见病的药品）资格。冠状病毒SARS-CoV和MERS-CoV与SARS-CoV-2在结构上比较相似。因此，瑞德西韦最初被认为是具治疗COVID-19有潜力的药物［5-6］。图1 瑞德西韦的结构式Fig. 1 Structural formula of Remdesivir瑞德西韦是作用于核糖核酸（ribonucleic acid，RNA）聚合酶（RNA-dependent RNA polymerase，RdRp）的抑制剂，通过抑制病毒RNA复制达到抗病毒效果。在这次COVID-19疫情之初，饶子和、杨海涛等团队率先在国际上解析了首个SARS-CoV-2蛋白（主蛋白酶）与抑制剂复合物的高分辨率三维晶体结构［7］。在此基础上，由饶子和、娄智勇、王权等组成联合攻关团队，率先在国际上成功解析了SARS-CoV-2的“RdRp-nsp7-nsp8”（nsp指结构蛋白，nonstructural protein）复制机器的三维空间结构。结果表明，SARS-CoV-2的RNA聚合酶具有其它病毒RNA聚合酶的保守特征，并含有套式病毒（nidovirus）的NiRAN特征结构域；同时病毒RNA聚合酶与病毒的辅助非结构因子nsp7/nsp8组成了复制机器。研究人员还首次在SARS-CoV-2的RNA聚合酶的N端发现了一个独特的“β发卡”结构域，这一结构域的发现为阐明SARS-CoV-2的RNA聚合酶的生物学功能提供了新的线索。研究人员还发现了SARS-CoV-2的RNA聚合酶行使功能的关键氨基酸残基，并通过与“丙型肝炎病毒聚合酶 ns5b-索非布韦效应分子”复合物结构进行比对，提出了瑞德西韦的效应分子（即代谢后的最终产物）抑制SARS-CoV-2的RNA聚合酶的可能作用模式［8］。这项研究为瑞德西韦的效应分子如何精确靶向抑制复制机器的核心元件——病毒RNA聚合酶进而发挥药效活性，提出了合理的机制解释，这为深入研究SARS-CoV-2复制的分子机理奠定了理论基础，并为开发抗COVID-19的特效药开辟了新途径。为了方便使用，该研究的分子结构坐标数据已经投递至蛋白质结构数据库（Protein Data Bank，PDB），编号为6M71。研究证实瑞德西韦对SARS和MERS具有一定的有效性，根据SARS-CoV-2的催化位点结构与SARS-CoV和MERS-CoV催化位点结构的相似性，可以推测此药物针对SARS-CoV-2的作用靶点可能有效。临床上使用的注射用瑞德西韦冻干制剂是一种不含防腐剂的白色至灰白色或黄色冻干固体。除活性成分外，冻干制剂还包含以下非活性成分：注射用水、磺丁基倍他环糊精（Sulfobutylether-β-Cyclodextrin，SBECD）和盐酸或氢氧化钠。SBECD是阴离子型、高水溶性环糊精衍生物，它能与药物分子包合形成非共价复合物，从而提高了药物的稳定性、水溶性和安全性，并降低肾毒性等［9］。2020年1月，美国遵循同情用药（compassionate use）的原则，用瑞德西韦治疗美国首例COVID-19重症患者。2020年1月31日，《新英格兰医学杂志》介绍了美国首例COVID-19患者确诊病例的诊疗过程以及临床表现，并提到了利用瑞德西韦成功治愈这位首例患者，引起全球广泛的关注［10］。2020年4月11日，该杂志又发布了瑞德西韦全球首次临床试验结果，试验共纳入了53名来自美国、欧洲、加拿大及日本的严重和危重COVID-19患者，使用瑞德西韦治疗后68%的患者症状得到缓解，尤其是在需要接受机械通气的危重患者中，瑞德西韦的治疗将死亡率控制在18%。在安全性方面，共计60%的患者（共32人）出现副作用，最常见的是肝脏酶指标升高、腹泻、皮疹、肾功能障碍和高血压。本次研究的不足包括对照组研究的患者数目少、随访时间较短、没有采集病毒负荷的数据等［11］。在我国，由中日友好医院曹彬教授主导并开展的两项瑞德西韦临床试验，由于入组人数低，于2020年4月15日停止，关于瑞德西韦Ⅲ期临床试验数据尚未公布。瑞德西韦目前也尚未正式在全球任何国家获得批准，对于治疗COVID-19的安全性或有效性尚不明确。瑞德西韦是一较广谱的抗病毒类药物，虽然研究热度很高，但是，其副作用也较明显。最终结论，尚需临床试验严格论证。1.2 法维拉韦法维拉韦（favipiravir，T705，又称法匹拉韦），化学名称：6-氟-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺（结构见图2）。主要用于治疗成人新型或再次流行的流感。法维拉韦（法匹拉韦）最早由富山化学工业株式会社研发的一种核苷类药物，是一种RNA依赖的RNA聚合酶（RNA-dependent RNA polymerase，RdRP）抑制剂，也是一类对流感重症和耐药患者具有很好治疗效果且已上市的广谱抗病毒药物，可以有效阻止宿主细胞内病毒的复制。2016年6月，海正药业与富山化学工业株式会社签订了化合物专利在中国的独家授权协议。图2 法维拉韦的结构式Fig. 2 Structural formula of Favipiravir法维拉韦能够选择性抑制与流感病毒复制相关的RNA聚合酶，迄今为止，法维拉韦是作用机制全新的抗病毒药物，可被宿主细胞酶磷酸核糖基化生成具有生物活性的法维拉韦呋喃核糖基-5’-三磷酸肌醇（法维拉韦RTP），病毒RNA聚合酶会错误地识别法维拉韦RTP，使法维拉韦RTP插入到病毒RNA链，或者与病毒RNA聚合酶结构域结合，从而阻碍病毒RNA链的复制和转录［12］。2014年3月法维拉韦片被批准在日本上市，用于治疗新型和复发型流感［13］。2020年3月31号日本启动了法维拉韦治疗新冠的临床试验，尚未得到最终结果。2020年2月15日，海正药业的法维拉韦获批在我国上市，获批适应症为治疗成人新型或再次流行流感，仅限于其他抗流感病毒药物治疗无效或效果不佳时使用。研究表明，除流感病毒外，法维拉韦对其他多种RNA病毒如埃博拉病毒、布尼亚病毒等均有抑制作用［14］。目前，我国《药物临床试验批件》允许使用法维拉韦开展以COVID-19为适应证的临床试验，在现阶段小范围内给药治疗COVID-19患者。赖莎等［15］的研究显示：体外研究和正在进行的临床研究初步结果均显示法维拉韦对COVID-19具有一定疗效，其耐受性好、给药方便，法维拉韦有望成为COVID-19患者抗病毒治疗的新选择，但仍需进一步的临床研究结果证实。美国时间2020年4月8日，据《波士顿环球报》报道，马萨诸塞州的三家医院已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，将启动法维拉韦治疗新冠的临床试验。这三家医院分别是麻省总医院、布莱根妇女医院和麻省州立大学。意大利也启动了法维拉韦相关的III期临床试验，预计招募100名患者，结果将于今年7月公布。可以查阅ClinicalTrial.gov，试验编号为NCT04336904。1.3 氯喹和羟氯喹氯喹（chloroquine）（见图3a）具有控制疟疾发作、抗阿米巴肝脓肿、治疗结缔组织病的作用，对盘形红斑狼疮及类风湿性关节炎也有疗效。羟氯喹（hydroxychloroquin）（见图3b）为4-氨基喹啉衍生物类抗疟药，是在氯喹的基础上研究出的一种新型抗疟疾药，其作用和机制与氯喹类似，但毒性仅为氯喹的一半。羟氯喹也有抗炎、调节免疫、抗感染、光滤、抗凝等作用。羟氯喹是一种廉价的非专利普通药物。鉴于世界各地多国COVID-19疫情爆发，国内外有使用氯喹及磷酸氯喹、羟氯喹及硫酸羟氯喹等治疗COVID-19患者的研究。在COVID-19患者中进行的初步临床治疗表明，氯喹和羟氯喹显示出一定疗效，由此正在开展多项临床试验以测试它们治疗COVID-19的有效性［16］。据多家外媒报道，美国FDA已批准氯喹和羟氯喹的紧急使用授权，用于治疗COVID-19患者。2020年4月24日，Nat Med和JAMA两个知名杂志分别发表非常重要的研究结果，显示高剂量的羟氯喹治疗COVID-19是非常危险的临床选择［17］。同一天，美国FDA发出警告：不要在院外使用羟氯喹治疗COVID-19。图3 结构式：（a）氯喹，（b）羟氯喹Fig. 3 Structural formula： （a）chloroquine，（b） hydroxychloroquine2020年3月11日，COVID-19进入全球大流行状态后，欧美出现了爆发态势。英国提出群体免疫的概念，简单地说，开展一项氯喹预防COVID- 19的群体试验。这是一项主要以在医疗保健机构及其它高危环境下的工作人员为研究对象的随机双盲对照试验。在没有疫苗和疫情严重的情况下，英国用氯喹预防COVID-19的万人预防试验的思路，也许是英国设想控制疫情的一个办法。 1.3.1 磷酸氯喹 磷酸氯喹（chloroquine phosphate）即氯喹的磷酸盐，是一种人工合成的常用抗疟疾药物。对疟原虫红细胞内期裂殖体起作用，能很快并持久控制疟疾症状，属于治疗疟疾的有效药物。目前，磷酸氯喹已被用于治疗COVID-19的临床试验［18］。2020年2月15日，经过钟南山院士等多名专家论证，磷酸氯喹在细胞水平上能有效抑制COVID-19的感染。2020年2月19日，磷酸氯喹被纳入诊疗方案第七版，随后我国卫健委发布《关于调整磷酸氯喹治疗新冠肺炎用法用量的通知》［19］，进行科学用药指导。之后，磷酸氯喹和硫酸羟氯喹被我国医生用来治疗COVID-19患者。刘颖［20］通过文献检索分析了磷酸氯喹治疗COVID-19的有效性及安全性。在临床研究中，磷酸氯喹对COVID-19相关性肺炎有明显疗效［21］。1.3.2 羟氯喹、硫酸羟氯喹 硫酸羟氯喹是羟氯喹的硫酸盐，临床用于类风湿性关节炎、青少年慢性关节炎、盘状和系统性红斑狼疮以及由阳光引发或加剧的皮肤病变。2020年3月17日，明尼苏达大学启动COVID- 19预防临床试验，测试羟氯喹对COVID-19的作用。为了确定服用羟氯喹是否可以预防COVID- 19感染或减轻疾病的严重程度，该试验将向一半的参与者提供羟氯喹，而另一半将提供维生素。CDC的官网报道：法国科学家Didier Raoulta团队的临床研究显示硫酸羟氯喹对于治疗COVID- 19患者有某些疗效［22］。该试验入组20人接受治疗，每人每日接受600 mg羟氯喹治疗，另外16人为对照来自另一个临床现场。观察指标是研究每日采集鼻咽拭子，进行病毒载量检测。研究终点是接受治疗第6天是否依然具有病毒载量。2020年3月28日，美国FDA紧急批准医院使用硫酸羟氯喹和磷酸氯喹对已入院的青少年及成年COVID-19患者进行治疗［23］。1.3.3 羟氯喹+阿奇霉素 研究人员还发现，羟氯喹联合阿奇霉素治疗效果更佳，对比仅用羟氯喹治疗、用羟氯喹和阿奇霉素联合治疗、以及对照组的PCR核酸阳性率后发现了此结果。在一项36人COVID-19患者参与的临床实验中，6例无症状，22例有上呼吸道感染症状，8例有下呼吸道感染症状，第6 d患者鼻咽拭子病毒转阴率：接受羟氯喹和阿奇霉素联合治疗的为100％；而仅接受羟氯喹单药治疗的患者为57.1％；对照组为12.5％（p<0.001），并且与无症状的患者相比，具有症状的患者药物疗效更显著。羟氯喹和阿奇霉素联合用药时对消除病毒效率更高一些，甚至在入组后第3 d就开始转阴，在第6 d完全转阴。4月3日，国际抗微生物生物化学协会在其官方网站上发表声明：由于羟氯喹和阿奇霉素治疗COVID-19的非随机临床试验结果没有达到业界共识标准，故此撤回相关论文（作者为法国科学家Didier Raoulta）。预印本平台medRxiv发布美国弗吉尼亚大学等机构的研究，其结果否定了羟氯喹治疗COVID-19的效果，“没有益处，反而会使死亡风险翻番” ［24-25］。因此，研究需通过大规模的广泛应用，才能得到明确结果。1.4 其它小分子药物在诊疗方案第七版中，抗病毒治疗可试用α-干扰素、洛匹那韦/利托那韦、利巴韦林、磷酸氯喹、阿比多尔［26］等药物。这些药物都有一定疗效，用药时要特别注意药物的不良反应、禁忌症以及与其他药物的相互作用等问题。据海外媒体报道，东京大学发现萘莫司他能防止SARS-CoV-2进入细胞，将开始临床试验；东京大学已确认甲磺酸萘莫司他治疗COVID-19有效且安全，此项目进入临床III期阶段，已启动四家临床中心试验入组，等待最终临床结果。针对艾滋病毒研发的抗病毒药物洛匹那韦/利托那韦片（lopinavir/ritonavir，商品名为克力芝）能够有效抑制蛋白酶在病毒复制及病毒发挥功能过程中的重要作用，从而干扰病毒的装配过程使之不具备传染性，并最终阻止病毒感染。低剂量的利托那韦可以抑制肝脏对洛匹那韦的分解代谢，达到提高洛匹那韦的生物利用度的效果。因此，联合使用洛匹那韦/利托那韦片可有效地提高抗病毒治疗效果。此药物对SARS-CoV-2是否有效还需通过临床验证。中国东莞市人民医院重症监护室的7例危重型COVID-19患者，均使用了洛匹那韦/利托那韦抗病毒治疗，通过关注患者用药后的状况，发现使用该药物治疗COVID-19有较多药物不良反应；在用药过程中，需要临床药师针对病人个体化情况，提出药学建议，保证病人的安全合理用药［27-28］。在重症患者中与常规治疗相比，未能观察到药物有效性。化学小分子靶向药物包括蛋白酶抑制剂、RdRP抑制剂和靶向宿主的抗病毒药物等，现已有多个小分子药物进入临床试验阶段，以进一步验证其针对SARS-CoV-2的有效性和安全性。2 抗新型冠状病毒的生物药物生物大分子药物的专一性比较高，药物在人体内的持续性、依从性强，药物只作用于细胞膜和膜外，无法进入细胞内，所以靶点存在局限性。2.1 治愈患者血浆抗体目前，在没有治疗COVID-19特效药的情况下，痊愈患者血浆是临床特异性治疗最宝贵的资源［29］，可用于快速抢救重症和危重症的COVID-19病人［30］。人体感染病毒后，会产生记忆性淋巴细胞和特异性抗体，记忆性淋巴细胞可能是终生的，能使人体免受同一种病毒的感染，特异性抗体会在人体中持续一段时间，且持续时间和病毒种类有关，在这段时间里免受这种病毒的再次感染。部分康复者血浆已经由国药中国生物公司完成采集工作，开始抗SARS-CoV-2特免血浆制品和特免球蛋白的制备。经过了严格的血液生物安全性检测，将病毒灭活，抗病毒活性检测等，已成功制备了特免血浆［31］。据报道，2020年2月8日，武汉江夏区某医院开展了危重患者的COVID-19特免血浆治疗，共计治疗了危重患者10人。临床反映，所有患者接受治疗12~24 h以后，实验室检测主要炎症指标明显下降，淋巴细胞的比例上升，血氧饱和度、病毒载量等重点指标及临床体征和症状均具有明显好转［32］。从部分具有足够浓度有效抗体的COVID-19康复者血浆中提取中和抗体，去除潜在有害成分后，可用于治疗COVID-19危重病人，但抗体生产成本高，来源有限，大规模推广比较困难。2.2 托珠单抗托珠单抗是由单一B细胞克隆产生的高度均一、仅针对某一特定抗原表位的抗体。根据文献报道，单克隆抗体4C2和2E6在体外能与MERS-CoV结合，并且有效地阻断病毒进入细胞［33］。还有文献报道［34］，有一种SARS-CoV特异性的人单克隆抗体CR3022，它与SARS-CoV-2具有较强的结合能力（Kd=6.3 nmol/L），提示其有可能治疗COVID-19。然而，病毒、细菌等病原体感染机体的机制比较复杂，因单克隆抗体只能识别单一抗原表位，所以限制了单克隆抗体药物的抗感染效果。单克隆抗体的研发需要一定的时间周期，可能短时间内难以实现临床应用。诊疗方案第七版增加了托珠单抗用于免疫治疗。托珠单抗是日本中外制药公司研发的，于2009年在欧盟上市的重组人IL-6单克隆抗体。曾经用于治疗对改善病情的抗风湿药物治疗应答不足的中到重度活动性类风湿关节炎的成年患者。此外，抗COVID-19中和抗体的研究比较热门。2.3 干扰素干扰素是一种糖蛋白。它具有高度的种属特异性，故动物的干扰素对人无效；干扰素具有抗病毒、抗肿瘤、调节免疫及抑制细胞增殖作用。临床可通过注射干扰素来增强机体免疫功能。在诊疗方案第七版中，专家推荐了使用洛匹那韦/利托那韦和干扰素联合用于治疗COVID-19，并已启动临床试验研究，已成功治愈数名COVID-19患者［35］。2.4 疫 苗疫苗是解决COVID-19疫情的根本方法，最终形成群体免疫依靠疫苗。目前，全球多领域多学科的科学家正在与时间赛跑，加快研发预防COVID- 19疫苗的步伐，都争取成为第一个量产接种疫苗的国家。一般来说，疫苗包括病毒载体疫苗、DNA疫苗、RNA疫苗、减毒活疫苗和重组蛋白疫苗等五大类，每类疫苗都有多家研究者正在加速研制。2020年3月，有3个疫苗项目进入到临床阶段，分别是美国国立过敏与传染病研究所和生物制药公司Moderna共同研发的一款mRNA疫苗、康希诺生物和军事科学院军事医学研究院生物工程研究所联合开发重组SARS-CoV-2疫苗Ad5-nCov、荷兰拉德堡德大学研究团队正在研究的“百年老药”卡介苗。我国已同时开展5条技术路线同步进行疫苗研发，包括灭活疫苗、重组基因工程疫苗、腺病毒载体疫苗、核酸疫苗（mRNA疫苗和DNA疫苗）及减毒流感病毒疫苗载体制成的疫苗［32］。2020年4月，我国已经有三个疫苗获批进入临床试验阶段：其一，军事医学研究院陈薇院士团队的腺病毒载体疫苗首先获批进入临床研究，并于3月底完成了一期临床试验受试者的接种工作，于4月9日开始招募二期临床试验志愿者，这是全球首个启动二期临床研究的SARS-CoV-2疫苗品种。其二，4月12日，国家药监局批准了中国生物武汉生物制品研究所和中国科学院武汉病毒研究所联合申请的SARS-CoV-2灭活疫苗，进入了临床试验。其三，4月13日，国家药监局又批准了北京科兴中维生物技术有限公司研制的灭活疫苗开展临床试验。其他几条技术路线的疫苗也在加快推进。在这场抗SARS-CoV-2的疫苗研制竞赛中，多家生物医药公司、制药公司和学术机构以S蛋白为关键靶点，进行着一场药物和疫苗研发的“时间赛”，都希望自己的疫苗尽早进入临床。WHO乐观的预测2021年10月前，可能会有疫苗投入使用。疫苗是预防和控制传染病的有效手段之一。2020年3月25日，牛津大学糖生物学研究所创所所长Raymond Dwek教授分享了他过去几十年的科研经验，他认为SARS-CoV-2的“高度糖基化现象”，是疫苗研发困难的重要原因。几种常见病毒包膜糖基化情况如下：丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）有4~11个糖基化位点，流感病毒（influenza A virus，IAV）有5~11个糖基化位点，Ebola virus有8~15个糖基化位点，人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）多达20~30个糖基化位点，SARS-CoV-2是高度糖基化的球形颗粒、有着庞大的结构、至少有66个糖基化位点（N-linked glycan sites），SARS-CoV有69个糖基化位点等。2003年的SARS-CoV与现今的SARS-CoV-2的位点有54个相似。疫苗的原理其实是唤起人力的免疫应答来抗击病毒，但是这些糖基化位点，可以帮助病毒骗过人体的免疫系统检测，而成功地存活［36］。因此，SARS-CoV-2疫苗的研发存在较大难度。3 抗新型冠状病毒中药COVID-19属于中医“疫”病范畴，中医是通过系统性的方式治愈疾病。专家们通过总结全国各地中药诊疗方案及各地治疗经验，推荐出有效方药，再经过严谨的临床试验判断药物的有效性和安全性。实践表明，中医药在减轻患者发热症状及并发症，减少激素用量及控制病情进展等方面发挥了很大的作用。诊疗方案第七版中筛选出金花清感颗粒、连花清瘟胶囊、血必净注射液和清肺排毒汤、化湿败毒方、宣肺败毒方等有明显疗效的“三药三方”。临床疗效观察显示，中医药治疗COVID-19总有效率可达90%以上。清肺排毒汤被列入中医临床治疗首选。截至3月13日，我国10个省份1261例COVID-19患者服用清肺排毒汤，总有效率达到97.78%。中医药能有效缓解症状，减少轻型、普通型向重型发展，提高治愈率、降低病亡率，促进恢复期人群机体康复。3.1 三 药金花清感颗粒：金银花、石膏、麻黄，苦杏仁、黄芩、连翘、浙贝母、知母、牛蒡子、青蒿、薄荷、甘草12味中药。金花清感颗粒是2009年甲流感期间研发的中成药，具有疏风宣肺，清热解毒的作用，适用于轻症和普通型COVID-19患者的症状［37-38］。连花清瘟胶囊/颗粒：连翘、金银花、炙麻黄、绵马贯众、板蓝根、石膏、薄荷脑、广藿香、红景天、鱼腥草、大黄、炒苦杏仁、甘草13味药物，配伍大黄、红景天、藿香。连花清瘟胶囊/颗粒是经典名方，从麻杏石甘汤和银翘散由来，能够清瘟解毒，宣肺解热。适用于轻症和普通型COVID-19患者［39］。血必净注射液：红花、赤芍，川穹、丹参、当归五味中药提取物。血必净注射液是2003年SARS期间上市的中成药。在治疗重症危重型患者时，适用于因感染诱发的全身炎症反应综合征，还可配合治疗多器官功能失常综合征的脏器功能受损期，能够化瘀解毒，治疗脓毒症［40］。临床研究初步显示，本方与西药联合使用，可提高治愈出院率，减少重症患者。3.2 三 方清肺排毒汤来源于张仲景《伤寒杂病论》中的麻杏石甘汤、五苓散、小柴胡汤和射干麻黄汤四个经典名方［41］。清肺排毒汤：全方共21味中药——麻黄、炙甘草、杏仁、生石膏、桂枝、泽泻、猪苓、白术、茯苓、柴胡、黄芩、姜半夏、生姜、紫菀，冬花、射干、细辛、山药、枳实、陈皮、藿香［42］。化湿败毒方是由我国国家中医医疗队在早期国家诊疗方案推荐使用方剂基础上，边救治、边总结后形成一个核心方［43］。适合于轻症、普通症和重症患者。它能够抗击病毒，消除炎症，提高免疫力，在武汉COVID-19患者救治中发挥了积极作用。化湿败毒方：全方共14味中药——生麻黄、藿香、生石膏、杏仁、法半夏、厚朴、苍术、草果、茯苓、生黄芪、赤芍、葶苈子、生大黄、甘草［44］。宣肺败毒方适用于轻症和普通症患者，能够宣肺化湿，清热透邪，泻肺解毒。宣肺败毒方：全方共13味中药，生麻黄、苦杏仁、生石膏、生薏苡仁、茅苍术、广藿香、青蒿草、虎杖、马鞭草、干芦根、葶苈子、化橘红、生甘草［45］。4月17日我国国务院联防联控机制召开新闻发布会，北京中医药大学王伟教授在会上表示：清肺排毒汤可能是治疗此次COVID-19的“特效药”，并欢迎国内外的研究学者将清肺排毒汤与其他的治疗方法进行对比研究。3.3 其它药方与方法在疫情一线，王维武博士通过对患者的诊断，总结出了肺毒清中药方。王博士认为，COVID-19起病迅速、传播速度快，符合中医“风性善行数变”的特点，为风温伏邪致病。肺毒清全方共12味中药：防风、炒白术、鱼腥草、赤芍、柴胡、桔梗、浙贝母、冬桑叶、川桂枝、炒白芍、板蓝根、生甘草。本方以防风、白术为君药，具有祛风解表、燥湿利水、健脾益气的功效。此方可以增强患者免疫力、调和气血营卫、性味合和，除了可用于临床治疗外，还可用于日常预防［46-47］。2020年1月31日，咸宁市率先采用中医统方施药与西药同用的治疗方案，使得咸宁市成为湖北省病亡率最低的地市之一。此外，广东肺炎1号方也在广东抗疫过程中发挥积极作用。4 展 望通过抗SARS-CoV-2肺炎药物相关研究进展和综合分析，做如下前景展望：1）如果抗疟疾药物氯喹和羟氯喹等抗COVID-19有一定疗效，且与阿奇霉素、硫酸锌等抑菌剂联用效果较好（但药物剂量达到每天数百毫克，剂量大，副作用也大），那么假如使用青蒿素和二氢青蒿素或其它类药物，且药物剂量减小，效果也许会更好。刘桂梅等［48］也探讨了青蒿素用于治疗COVID-19的可行性。2）SARS-CoV-2检测试剂盒的检测限可能是造成复阳率和无症状带毒者数据不很准的主要原因之一。无症状带毒者和国外疫情大爆发是我国当前疫情防控工作面临的两大挑战［49］。历史上无症状带菌者伤寒玛丽给人类以深刻教训，值得铭记和警惕。3）SARS-CoV-2疫苗研发比较困难，主要原因：第一，SARS-CoV-2表面糖基化位点多，善于伪装；其次，因研发周期较长、期间病毒可能会发生变异；其三，研发过程复杂，耗时长，一旦疫情结束，临床试验就无法完成。4）为了快速控制疫情，主要尝试老药新用，并很快进行临床试验。老药之所以能新用的原因：一是药物分子不同的官能团可以构成不同的排列组合，形成不同的药效团，从而作用不同受体，产生不同的生化药理作用；二是因为有些不同受体活性空间结构域类似，同一药效团均能与之发生不同程度的结合，而产生药理作用［50］。5）我国历史上遭遇瘟疫时，中医药发挥着不可磨灭的作用。可尝试中医穴位经络疗法等传统方法，治疗轻症或普通病COVID-19患者，应该有一定效果；中西医结合，优势互补，为战胜疫情提供有益的帮助。6）所有药物都可能有不同程度的副作用，这是药物分子作用于相似的不同受体所致［51］。一般都存在剂量效应关系，剂量大会产生副作用。相反，剂量小，虽然是毒药如砒霜，也能在治疗白血病方面有较好的疗效。另外，不同生物个体耐受剂量各不相同。这次瑞典医院用羟氯喹呈现的抽筋和视力丧失两个副作用［52］，估计是剂量效应关系所致，这给使用该药治疗COVID-19的前景蒙上了一片阴影。据美联社报道，美国进一步结果表明：羟氯喹不仅不能治疗新冠，反而会增加患者死亡率。7）抗氧化、去自由基药物如维生素C等，在一定程度上可以预防炎症风暴。增强免疫力、给（补）氧（例如氧博士、呼吸机和人工肺等）、抗氧化等综合治疗、精准施策是现阶段救治疫病的应对之法。8）新药研发需要严谨的逻辑和科学机制作支撑。当下疫情严重，一些“孤儿用药”、“同情用药”及“紧急使用授权”等特殊情况被许可，疫情过后，要按常规程序研发新药，包括：药物的分子设计、化学合成，多种方法筛选包括计算机筛选、细胞或者动物实验，质量标准把关、临床前报批、I期至IV期临床试验、国家批准等一系列法定程序。跳越程序得到的药物，可能会威胁患者的生命安全。9）我们实验室也在积极研发抗击SARS-CoV-2相关药物，研究工作包括：改进小分子药物合成工艺路线［53］；中药防病毒口罩及中药香囊研制；设立博士学位论文攻关课题：抗SARS-CoV-2药物分子设计、合成与筛选研究等，力争为抗击病毒贡献力量。10）针对烈性传染病，应遵循以防为主、防治并重。单靠60%～80%的人感染形成群体自然免疫的方法，会给人类带来较大的伤亡。今天的“封城”、方舱医院、集中隔离观察、严禁聚集活动、保持社交距离及加强个人防护等措施，是人类对抗传染病传统而有效的方法。综上所述，到目前为止尚无治疗COVID-19特效药物，全世界应该团结协作，在积极防控疫情的同时扩大药物筛选范围，尽快研发抗病毒特效药物及疫苗，共同消灭此次COVID-19疫魔。致谢：中国人民解放军原某研究院副院长孙玉波教授提出了许多有益意见；武汉工程大学博士研究生胡红兵校对了文稿，在此一并表示衷心感谢！