《武汉工程大学学报》  2020年03期 246-252   出版日期：2023-03-14   ISSN:1674-2869   CN:42-1779/TQ

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非小细胞肺癌相关治疗药物的研究进展


原发性支气管肺癌，简称肺癌，是肺部原发性肿瘤中最常见的类型。全球范围内，肺癌的发病率、死亡率都极高且呈现上升趋势。肺癌分别是男性和女性人群恶性肿瘤发病率的第一位和第二位，而其在男性和女性人群中的致死率均处于第一位。从组织病理学和生物学特征可以将肺癌分为两大类：小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）和非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）。其中，NSCLC约占85%。NSCLC［1］属于肺癌的一种，是除SCLC以外的所有肺上皮癌。最常见的NSCLC类型是鳞状细胞癌、大细胞癌和腺癌，和一些不太常见的类型。与SCLC相比，NSCLC细胞增殖较慢，扩散转移相对较晚，对放疗和化疗的敏感度相对较低。对于可手术切除的癌症患者，手术治疗或手术后辅助放化疗相当部分患者可治愈。对于不能手术切除的癌症患者，虽然大多数患者接受放化疗［2］后病情可以得到局部控制，但只有少数患者能够治愈。晚期转移性疾病患者在化疗、靶向药物治疗和其他支持性治疗下可以延长生存期，并缓解症状。靶向治疗是一种针对特定靶向位点的细胞分子水平的治疗方式。该特定靶向位点可以是蛋白分子或者基因片段。根据靶向治疗原理设计的靶向治疗药物在进入体内后，会特异地与相应的致癌位点结合以发挥作用。其发挥作用时能在不影响其他正常细胞的前提下特异性杀死肿瘤细胞，因此靶向治疗技术也被称为“生物导弹”。近年来，靶向药物在治疗NSCLC方面有着广泛应用。治疗NSCLC时，除了可以采用一些常规的治疗方案（如放化疗、手术等），还可以采用靶向治疗技术，其技术原理是依据非小细胞肿瘤在体内具有特定的结合位点，通过靶向药物和特定靶点的特异性结合来达到治疗目的。与传统的化疗技术相比，靶向治疗技术能在尽可能不影响其他正常细胞的条件下特异性靶向治疗肿瘤，显著降低了药物对机体造成的毒害作用，是一种新型安全的化疗手段。随着科学技术的发展与进步，靶向治疗技术正趋于成熟，也是现阶段医学领域对于肿瘤治疗方面研究的热点。依据药物作用靶点的不同可将靶向治疗技术主要分为肿瘤细胞靶向和肿瘤血管靶向治疗。本文将以单克隆抗体为例介绍肿瘤的免疫治疗和抗血管生成治疗，以具有靶向性的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）为例来介绍肿瘤靶向治疗。1　单克隆抗体药物单克隆抗体［3］是一类具有高度均一特异性、能与特定抗原结合的抗体，它是由单一B细胞克隆产生。单克隆抗体药物是先通过杂交瘤抗体技术，将具有无限繁殖能力的骨髓瘤细胞和具有分泌特异性抗体能力的致敏B细胞进行细胞融合为杂交瘤，然后将能特异结合抗原位点的杂交瘤细胞增殖为细胞群制备而得。1.1　纳武单抗纳武单抗［4］是一种作用于PD-1受体的单克隆抗体，于2018年6月获得国家药品监督管理局正式批准，在我国它是首个上市的该类单克隆抗体。某些纳武单抗在市场上所存在的商品形式如图1所示。纳武单抗［5-6］作为一种针对PD-1受体的靶向治疗临床药物，主要用于治疗既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。PD-1［7］是T细胞协同刺激受体CD28家族的成员之一，其主要在活化的髓样细胞、B细胞和T细胞表面表达，通过与T细胞结合来达到抑制其增殖的作用目的，如图2所示。图1　纳武单抗商品Fig. 1　Nivolumab products[Human][T cell][PD-1receptor]图2　纳武单抗人体内作用示意图Fig. 2　Schematic diagram of effect of Nivolumab in humansPD-1［8］主要有PD-L1［9-11］和PD-L2这两个配体，纳武单抗在体内可与PD-1受体结合从而阻断PD-L1和PD-L2这两个配体与PD-1受体之间的相互作用，抑制了PD-1的活性［12］从而抑制肿瘤细胞的增殖生长。采用纳武单抗治疗NSCLC是肿瘤细胞靶向治疗技术在治疗NSCLC方面的一种应用。1.2　贝伐珠单抗贝伐珠单抗［13-14］，商品名为“Avastin”，是一种作用于血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的单克隆抗体［15-17］。该单克隆抗体药物［18-20］是由基因泰克公司研发而成，如图3所示。该药于2004年获美国食品药品管理局（US food and drug administration，FDA）审批、2005年获欧洲药品管理局（european medicines agency，EMA）审批、2007年获日本独立行政法人医药品医疗器械综合机构（pharmaceuticals and medical devices agency，PMDA）审批、2010年获中国国家食品药品监督管理局（China food and drug administration，CFDA）审批上市。该药在世界各国医药市场均有销售，其主要作用机制［21-23］是通过与VEGF特异性结合，阻断了VEGF与其在血管内皮细胞表面的受体的结合，从而抑制肿瘤血管细胞的增殖，如图4所示。图3　贝伐珠单抗商品Fig. 3　Bevacizumab?products[MurineHuman][VEGFR-2（KDR/Flt-1）][VEGFR-1（Flt-1）][Endothelial cell]图4　贝伐珠单抗在小鼠和人体内作用示意图Fig. 4　Schematic diagram of effect of Bevacizumab in mice and humans贝伐珠单抗与其他类型的化疗药物进行联用［24-26］时，可以降低肿瘤内组织间隙的压力，使肿瘤内其他化疗药物的渗透作用增强，故与其单独使用时相比，治疗肿瘤的效果［27-28］更佳。贝伐珠单抗作为一种抗VEGF受体单克隆抗体，已经被广泛应用［29-31］于多种肿瘤的治疗。采用该药治疗NSCLC是肿瘤血管靶向治疗技术在治疗NSCLC方面的一种应用［32-34］。2　具有靶向性的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR），是酪氨酸激酶Ⅰ型受体亚家族的一个成员，该家族的其他成员包括HER1、HER2、HER3和HER4。它们的受体均由三部分组成：胞外的配体结合区、由单链构成的跨膜区以及胞内的酪氨酸激酶区。EGFR［35］在人体内许多肿瘤细胞中均过量表达，活化的EGFR 主要与MAPK/ERK途径、PI3K-Akt 途径［36］以及EGFR-STAT3途径有关，促进肿瘤细胞增殖分化、抑制其凋亡，并在促进血管生成等方面具有重要作用，如图5所示。近年来，针对EGFR的靶向治疗［37］药物已经成为肿瘤靶向治疗研究的热点。图5　EGFR相关信号传导通路示意图Fig. 5　Schematic diagram of EGFR-related signaling pathwayEGFR-TKI［38］靶向药物是除铂类［39］药物以外针对NSCLC最为常见的药物类型，其商品名称一般以替尼结尾。目前为止，已经上市的EGFR-TKI药物共有三代。第一代EGFR-TKI代表药物主要有厄洛替尼、吉非替尼和埃克替尼；第二代代表药物主要有阿法替尼和达克替尼； 第三代代表药物主要有奥希替尼。2.1　第一代EGFR-TKI代表品种2.1.1 　厄洛替尼　厄洛替尼［40］，商品名为“Tarceva”，其结构式如图6所示。其药理作用机制是通过与EGFR受体的ATP位点进行结合而发挥抑制作用，其主要用于EGFR具有敏感基因突变的局部晚期或转移性NSCLC的一线治疗［41-43］。该药必须在国家所认证批准的机构由专业人员指导使用，不可擅自随意使用。该药由安斯泰来和基因泰克共同研发，首先于2004年11月18日获美国FDA批准上市，于2005年9月19日获欧洲EMA批准上市，2007年10月19日获日本PMDA批准上市。在2016年3月28日，厄洛替尼在中国的专利保护期就已经到了，但中国仍未有其仿制药上市。国内已有部分企业提交了关于厄洛替尼的专利申请，并获得了临床审批。未来国内厄洛替尼首仿药指日可待。2.1.2　 吉非替尼　吉非替尼［44-46］，商品名为“Iressa”，其结构式如图7所示。它是首个EGFR酪氨酸激酶选择性抑制剂。适用于单药继续治疗铂类和多西他赛化疗失败的局部晚期或转移性NSCLC。该药由阿斯利康研发，于2002年7月5日获日本PMDA批准，于2003年5月5日获美国FDA批准上市，后又于2009年6月24日获欧洲EMA批准。在中国也有两家公司批准上市，分别是齐鲁制药和正大天晴。原研公司的吉非替尼片在我国于2005年获批上市，其商品名为“易瑞沙”。而在2016年时，我国齐鲁制药公司所生产的吉非替尼片在国内获批上市，其商品名为“伊瑞可”。国内仿制的吉非替尼片（伊瑞可）在治疗晚期NSCLC-EGFR突变［47］阳性患者方面能取得和原研药相似疗效，且医疗费用低，可进行广泛应用。图7　吉非替尼结构式Fig. 7　 Structure formula of Gefitinib 2.1.3　埃克替尼　盐酸埃克替尼［48］，商品名为“Conmana/凯美纳”，其结构式如图8所示。该药是由贝达药业研发而成，在我国于2011年获CFDA审批上市。其主要用于EGFR具有敏感基因突变的局部晚期或转移性NSCLC的一线治疗。和吉非替尼相比，两者疗效相当，但埃克替尼的安全性更好。目前，该药已列入医保，价格下降幅度大，质优价廉将可能使它具有较强的市场竞争力。图8　盐酸埃克替尼结构式Fig. 8　Structure formula of Icotinib?Hydrochloride?2.2　第二代EGFR-TKI代表品种2.2.1　阿法替尼　阿法替尼［49］，其结构式如图9所示。它是第二代高效双重非可逆性的酪氨酸激酶抑制剂，其用于治疗既往一二线化疗及其他EGFR-TKI治疗失败的NSCLC患者时，不能改善患者的总生存时间，但能显著改善其无进展生存期，提高了客观缓解率（objective response rate，ORR）和8周疾病控制率。另有研究表明，伴有常见EGFR突变型的较多数患者接受阿法替尼［50］后，肿瘤明显缩小，患者生存期显著增长。第一代EGFR-TKI代表药物厄洛替尼和吉非替尼只能抑制EGFR这一种受体，而阿法替尼能同时抑制EGFR和HER-2两种受体。阿法替尼是由勃林格殷格翰公司开发而成，商品名为“Gilotrif”，是治疗 EGFR 突变阳性NSCLC的首选药，在我国于2017年2月21日批准上市，其商品名为“吉泰瑞”，用于EGFR 突变阳性NSCLC的一线治疗以及肺鳞癌［51］的二线治疗。虽然二代阿法替尼已经在我国上市，但是其市场竞争力与第三代EGFR-TKI相比远远落后。图9　阿法替尼结构式Fig. 9 　Structure formula of Afatinib 2.2.2 　达克替尼　阿法替尼虽然冠有“全球首个二代EGFR-TKI”的称号，但是一直以来存在较大争议。在与一代EGFR-TKI吉非替尼用于一线治疗EGFR+NSCLC患者的头对头试验中，并未表现出明显的临床优势，从LUX-LUNG 7这一临床试验的结果来看，阿法替尼并未达到显著突破的预期效果，特别是总生存期（overall survival，OS）并未明显改善；而相比吉非替尼，阿法替尼的副作用却更大，很多患者因为无法耐受的腹泻、皮疹等副作用而停药。阿法替尼应用于临床治疗所呈现的疗效和安全性并不佳，而正因此，达克替尼横空出世。达克替尼是第二代不可逆EGFR-TKI，商品名为“Vizimpro”，其结构式如图10所示。相对于第一代EGFR-TKI来说，达克替尼［52-53］在治疗NSCLC方面显著提高了疗效，大幅度延长了治疗有效的时间。其主要用于表皮因子受体19号外显子缺失突变或者21号外显子L858R置换突变的转移性或局部晚期NSCLC的一线治疗，它是目前唯一能显著改善患者生存期的EGFR-TKI。图10　达克替尼结构式Fig. 10　Structure formula of Dacomitinib?2.3　第三代EGFR-TKI代表品种奥希替尼［54］是由阿斯利康公司研发而成，其商品名为“Tagrisoo”，其结构式如图11所示。它于2017年3月获批在我国上市，商品名为“泰瑞沙”。它是第三代EGFR的激酶抑制剂，其除了可与EGFR受体结合以外，还可与L858R、T790M和外显子19缺失突变体等发生不可逆性的结合从而发挥抑制作用，故奥希替尼对EGFR突变的NSCLC也具有抗肿瘤活性。除奥希替尼本身外，其在人体内的某些代谢产物同样具有抑制肿瘤细胞的作用。奥希替尼由于其治疗效果［55］以及安全性均较好，成为第三代EGFR-TKI中市场应用最为广泛的药物。3　展　望第一代EGFR-TKI是EGFR-TKI类药物中首批上市的，它具有质优价廉的优点，但其只能抑制EGFR这一种受体，在治疗NSCLC时具有很大的局限性。相比于第一代EGFR-TKI，第二代EGFR-TKI能同时抑制EGFR和HER-2两种受体，且其能显著改善患者生存期，但其毒副作用较大，安全性有待进一步提高。第三代EGFR-TKI除了可与EGFR受体结合以外，还可与L858R、T790M和外显子19缺失突变体等发生不可逆性的结合从而发挥抑制作用，可用于治疗携带EGFR-T790M突变、且一二代EGFR-TKI治疗无效的转移性NSCLC，其安全性相比前两代EGFR-TKI也更好。由于科技的发展、时代的进步，人们生活环境以及生活方式都有所改变，吸烟以及生活环境的污染等都导致了NSCLC患者数量的增加，而由于肿瘤耐药性［56］的产生，迫切需要机体耐受性［57］更好的抗NSCLC药物。因此，随着医学领域技术的不断发展，疗效好、副作用小、安全性高的药物会不断地被研发出来， NSCLC或许将不再是无法治愈的疾病。